分子遺伝疫学的解析による日本人に特徴的な尿酸関連疾患の個人差の同定と予防法の探索

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K23152
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 中山 昌喜 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 講師 (50876000)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• キーワード: ゲノム個別化医療 / 痛風・高尿酸血症・低尿酸血症 / 痛風の病型分類 / 女性痛風 / ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 次世代シーケンサー（NGS）

研究実績の概要

「風が吹いても痛い」といわれる痛風や高尿酸血症は、特に日本人において遺伝的要因が強いとされる。また遺伝性疾患である腎性低尿酸血症は日本人で頻度が高い。痛風は日本におけるゲノム個別化医療のモデルケースとなることが期待されてきたものの、現状ではなぜ日本人はこれらの尿酸関連疾患にかかりやすいのかといった問いに明確な答えが出せていない。申請者はこれまでに日本人男性における痛風・高尿酸血症のゲノムワイド関連解析(GWAS)を多数報告しており、臨床情報に紐付けされた痛風症例集団として世界最大規模の日本人患者集団による研究体制の構築に寄与してきた。また、腎性低尿酸血症の診療ガイドラインを策定するなど幅の広い研究を行ってきた。
本研究では、世界的に研究が進んでいない（１）痛風症例の病型分類別のGWASと、（２）アジア人における研究が少ない女性痛風症例の分子遺伝疫学解析、そして（３）腎性低尿酸血症症例の次世代シーケンサー(NGS)による解析という3つの分子遺伝疫学解析を計画している。加えて国際共同研究によるメタ解析や、必要に応じ分子機能解析等を行い日本人に特徴的な尿酸関連疾患の個人差を同定し、この個人差に基づく新規予防法を探索する。
本年度の成果としては、上記のうち（１）世界的に研究が進んでいない痛風症例の病型分類別のGWASを実施し報告した（Nakayama A, et al: Ann Rheum Dis 79: 657-665, 2020）。この報告では、全体及び一つの病型から合計で４つの新規痛風関連遺伝子座を同定するとともに、日本人が痛風の発症について、遺伝的な影響を受けやすく適応進化してきたことも明らかにした。これらの成果は、痛風・高尿酸血症の標的分子候補が見いだされ新規治療薬開発の資となるほか、「日本人に対するゲノム個別化医療としての新規治療法や予防法の開発」の可能性を示すものである。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、世界的に研究が進んでいない（１）痛風症例の病型分類別のGWASと、（２）アジア人における研究が少ない女性痛風症例の分子遺伝疫学解析、そして（３）腎性低尿酸血症症例のNGSによる解析という3つの分子遺伝疫学解析を計画している。このうち、【研究実績の概要】に記載したように（１）の目標は達成できた。（２）（３）についても準備及び解析を進めており、進捗はおおむね順調であると判断した。

今後の研究の推進方策

本研究では、令和３年度において（２）アジア人における研究が少ない女性痛風症例の分子遺伝疫学解析、そして（３）腎性低尿酸血症症例のNGSによる解析を予定している。そして、これまでに収集された（２）の女性痛風症例および（３）の腎性低尿酸血症症例を、それぞれGWAS及びNGSを含めた解析を始めており、また再現解析等のためにさらに症例収集を続けている。
これらの解析で同定された関連遺伝子については、国際共同研究によるメタ解析や、その遺伝子がコードする分子の分子機能解析や免疫組織化学的染色解析、発現解析をあわせて行い、尿酸関連疾患の病態解明を進めることで、日本人に特徴的な遺伝子多型に基づく新規予防法の開発の資とすることを目指す。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルスの感染拡大に伴う混乱により、年度末前後の研究計画の一部を変更したために次年度使用額が生じた。前倒しで進捗している研究もあるため、本課題の研究推進には問題はない状況である。

研究成果

• [雑誌論文] Both variants of A1CF and BAZ1B genes are associated with gout susceptibility: a replication study and meta-analysis in a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Makoto、Nakayama Akiyoshi、Aoyagi Yuka、Nakamura Takahiro、Shimizu Seiko、Kawamura Yusuke、Takao Mikiya、Tamura Takashi、Hishida Asahi、Nagayoshi Mako、Nagase Mitsuo、Ooyama Keiko、Ooyama Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 34 ページ: 293～299
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00485-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First clinical practice guideline for renal hypouricemia: a rare disorder that aided the development of urate-lowering drugs for gout (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Akiyoshi、Matsuo Hirotaka、Abhishek Abhishek、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、Guideline Development Committee of Clinical Practice Guideline for Renal Hypouricemia
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Akiyoshi、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Yamamoto Ken、Nakaoka Hirofumi、et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 657～665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 病型特異的な痛風関連遺伝子と適応進化の評価：臨床診断された痛風症例のゲノムワイド関連解析から (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 山本健, 中岡博史, 清水聖子, 小山晃英, 栗木清典, 大山博司, 島ノ江千里, 釜野桜子, 前原一輝, 桐原真奈, 嶽崎俊郎, 松尾恵太郎, 鈴木貞夫, 若井建志, 岡田随象, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第31回日本疫学会学術総会
• [学会発表] 痛風・高尿酸血症の分子病態の解明に向けて:ゲノムワイド関連解析（GWAS）等を通じた遺伝統計学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋孝, 高田龍平, 中杤昌弘, 中山昌喜, 大山博司, 長瀬満夫, 日高雄二, 清水徹, 岡田随象, 市田公美, 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第54回日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による病型特異的な痛風関連遺伝子の同定と日本人の適応進化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 清水聖子, 清水徹, 大山恵子, 大山博司, 長瀬満夫, 日高雄二, 川口真, 高田龍平, 細谷龍男, 市田公美, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第54回日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [学会発表] Recent findings in clinico-genetics analyses for clinically-defined gout (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Nakatochi M, Nakayama A, Kawamura Y, Toyoda Y, Shimizu S, Takada T, Ichida K, Shinomiya N, Okada Y
  • 学会等名: European Crystal Network
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinically-Defined Gout Revealed Multiple Subtype-Specific Gout Loci and Enrichment of Selection Pressure on ABCG2 and ALDH2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Maehara K, Kirihara M, Koyama T, Hishida A, Shimizu T, Ooyama H, Nagase M, Shirai Y, Toyoda Y, Takada T, Kamatani Y, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 学会等名: 22nd Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] Subtype genome-wide meta-analyses of gout: novel gout risk loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Kirihara M, Shimizu T, Ooyama H, Shirai Y, DanjohI, Hosomichi K, Kamatani Y, Kubo M, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会