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本研究は、GGCT発現抑制による『がん抑制遺伝子RB』の活性化機構を明らかにし、実践的がん予防法の確立に繋がる知見を得ることが目的である。
昨年度までに、複数のがん細胞株に対するGGCTノックダウンが、c-Metの発現を低下させることを示した。さらに、c-Metの強制発現が、GGCTノックダウンによる細胞増殖阻害、RB活性化、およびその上流の調節機構であるMEK-ERK経路の抑制を解除することを明らかにした。
本年度は、このc-Met発現低下が、AMPKの同時ノックダウンによってmRNAおよびタンパク質レベルで回復することを示した。さらに、AMPKの下流でc-Metの発現を調節する因子として、転写因子Stat3の関連を見出した。GGCTのノックダウンはStat3リン酸化レベルを減少させ、核内Stat3の発現を抑制した。また、GGCTノックダウンで引き起こされたStat3リン酸化レベルの減少は、AMPKの同時ノックダウンによって回復することを見出した。
以上の結果より、GGCT発現抑制はAMPKを介して転写因子Stat3を不活性化し、c-Met発現を低下させる可能性が示唆された。そして、c-Met下流のMEK-ERK経路の不活性化を引き起こし、RBを活性化することが明らかとなった。本研究は、がん予防に重要な役割を果たす『がん抑制遺伝子RB』を活性化する標的分子GGCTを見出し、その活性化機構を明らかにした初めての研究である。
一方で我々は、GGCTががん細胞の特徴の一つである好気性解糖を誘導することを報告している。代謝経路の変化をさらに詳細に解明するために、細胞外フラックスアナライザーを用いた解析を実施した。その結果、GGCT強制発現NIH3T3細胞では、解糖系が促進されているだけでなく、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生が顕著に抑制されていることを明らかにした。
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