| 研究課題/領域番号 |
20K23382
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
吉野 純 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (80383777)
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| 研究期間 (年度) |
2021-03-12 – 2024-03-31
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| キーワード | 肥満 / インスリン抵抗性 / NAD / NMN / 脂肪細胞 / ミトコンドリア / 臨床研究 / トランスレーショナル型研究 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、脂肪細胞のNAD生物学を標的として、肥満およびインスリン抵抗性の病態形成機序を解明し、新規治療法を開発することを主な目的とする。昨年度に引き続き、新規ミトコンドリアNAD輸送体(SLC25A51)に着目し研究を進めた（計画１）。絶食や高脂肪食負荷に応答して、マウス脂肪組織でSLC25A51発現が増加することを発見した。その病態生理学的意義を解明するため、新規脂肪細胞特異的過剰発現マウスの通常食・高脂肪食条件下での代謝表現型（体重・体組成、耐糖能、インスリン感受性など）の解析を進めている。同時に、新規flox-SLC25A51マウスを作成し、脂肪細胞特異的欠損マウスの代謝表現型の検討も鋭意進めている。さらに、脂肪細胞特異的CTGF過剰発現マウスを作成し、脂肪組織線維化とNAD代謝の関連を検証している。またこの間、NAD中間代謝産物NMNが、肥満とも関連が深い網膜疾患マウスにおいて治療効果を発揮することを報告した（Int J Mol Sci. 2022）。慶應義塾大学医学部生理学教室との共同研究を継続し、ハイスループット型アッセイによりNAD合成律速酵素NAMPTの新規エンハンサー候補を既に同定し、今後脂肪細胞におけるNADエンハンサーとしての可能性を検証する予定である（計画２）。ワシントン大学医学部との共同研究においては、肥満・2型糖尿病患者において、強化生活習慣改善に伴う減量により、骨格筋のNAMPT発現、NAD濃度、さらに下流シグナルSIRT3、PGC1Aなどの発現が増加することを報告し（Cell Metab, 2022）、ヒトの肥満・インスリン抵抗性におけるNAD生物学の重要性を示した（計画３）。さらに、超音波を応用した皮下脂肪組織硬度、CTによる腎洞内脂肪定量などの測定基盤を確立し、ヒトの肥満関連疾患における脂肪組織機能の変容の意義を検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
昨年度の報告書にもあるように、本研究は、ミトコンドリアNAD量が全身の糖代謝およびインスリン感受性制御に関与することを示唆する重要な知見を得たため、新規ミトコンドリアNAD輸送体SLC25A51に焦点を移して研究を進めている。そのため、新規遺伝子改変動物（脂肪細胞特異的SLC25A51過剰発現マウス、脂肪細胞特異的SLC25A51欠損マウス）を世界に先駆け作成する必要があり、予定より時間を要することとなった。また、所属研究機関の動物飼育施設（リサーチパーク地下）の改修工事もあり、当初の予定より若干の遅れが生じたと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題の次年度では、脂肪細胞ミトコンドリアNAD生物学が糖代謝および肥満・インスリン抵抗性の病態形成で果たす役割について更なる検証を行う。第一に、我々が作成した新規脂肪細胞特異的SLC25A51過剰発現マウス・欠損マウスの代謝表現型解析を完了させる一方で、培養細胞系を用いてSLC25A51の分子レベルでの機能解析を行い、これらの結果の論文、学会での発表を目指す。また肥満関連疾患（糖尿病、脂肪組織線維化、網膜疾患、急性・慢性腎臓病など）におけるNAD中間代謝産物NMNの予防薬・治療薬としての可能性の検証も進める予定である。今年度、慶應義塾大学医学部生理学教室との共同研究によるハイスループット型スクリーニングにより同定されたNAD律速酵素NAMPTの新規エンハンサーの脂肪細胞およびマウス個体（糖代謝、脂肪組織のNAD代謝）へ与える影響の解析も行う予定である。同時に、米国ワシントン大学医学部内科Klein研究室との国際共同研究をさらに発展させ、精緻型代謝臨床研究の基盤を作ることを推進するとともに、臨床研究に使用できる低侵襲な脂肪組織機能評価システムの開発も継続する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新規遺伝子改変動物の作成に若干の時間を必要とした関係で、一部の研究費が次年度に持ち越される。持ち越された研究費は主として、次年度における遺伝子改変マウスの機能解析およびNAD中間代謝産物NMNの投与実験に使用される予定である。
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