生物情報学、発生医学の活用による原因不明小児肝臓難病の病態発症分子基盤の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20KK0172
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 久允 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (10451858)
• 研究分担者: 戸川 貴夫 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (10792814) ; 今川 和生 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40708509) ; 水野 忠快 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
• 研究期間 (年度): 2020-10-27 – 2023-03-31
• キーワード: 小児肝疾患 / 肝内胆汁うっ滞 / 胆汁酸 / オミクスデータ解析 / iPS細胞由来肝細胞

研究実績の概要

小児肝内胆汁うっ滞症は、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の総称で、多数の遺伝性稀少肝疾患を包含する。臨床診断後、遺伝学的検査を実施し、既知原因遺伝子に病因変異が確認された場合に、確定診断に至る。しかしながら、未同定原因遺伝子が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明で治療法が未確立のため、患者は致死性の経過をたどる。本研究では、生物情報学、発生医学を活用し、小児肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とする。
これまでに原因不明小児肝内胆汁うっ滞症患者の肝組織をトランスクリプトーム解析、肝パラフィン切片を病理学的解析に供し、肝組織が有する生物学的情報を数値情報に変換した。さらに本数値情報を用いた数理解析を行い、当該患者集団を複数の亜集団に層別化することに成功した。当該患者群を対象とした全エクソン解析を実施し、各亜集団ごとに原因遺伝子探索を実施した。見出した原因遺伝子候補と肝内胆汁うっ滞発症との関係性について、検証実験を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝組織のオミクス解析、病理学的解析により、原因不明小児肝内胆汁うっ滞症患者コホートを複数の亜集団へと層別化した。また当該患者群を対象とした全エクソン解析を実施し、亜集団ごとに原因遺伝子探索を実施した。見出した原因遺伝子候補と肝内胆汁うっ滞発症との関係性について、検証実験を開始した。当初計画通りに研究は進展している。

今後の研究の推進方策

見出した原因遺伝子候補について、実験科学的検証を推進し、当該遺伝子が肝内胆汁うっ滞を惹起する分子基盤を解明する。

次年度使用額が生じた理由

全エクソン解析が当初想定額よりも安価で実施できたため、当該額が生じた。次年度の候補遺伝子検証試験に転用することにより、本研究全体の加速化を図る。

研究成果

• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cincinnati Children's Hospital
• [雑誌論文] Human iPSC-derived hepatocyte system models cholestasis with tight junction protein 2 deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Li CZ, Ogawa H, Ng SS, Chen X, Kishimoto E, Sakabe K, Fukami A, Hu YC, Mayhew CN, Hellmann J, Miethke A, Tasnova NL, Blackford SJI, Tang ZM, Syanda AM, Ma L, Xiao F, Sambrotta M, Tavabie O, Soares F, Baker O, Danovi D, Hayashi H, Thompson RJ, Rashid ST, Asai A.
  • 雑誌名: JHEP Reports 巻: 4 ページ: 100446～100446
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100446
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of food on pharmacokinetics and pharmacodynamics of 4-phenylbutyrate in patients with urea cycle disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Yoko、Osaka Shuhei、Mizuno Tadahaya、Yokoi Katsuyuki、Nakano Satoshi、Hirai Saeko、Hiraoka Yuka、Miura Yoshiki、Suzuki Mitsuyoshi、Kusuhara Hiroyuki、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 29 ページ: 100799～100799
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2021.100799
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized trial to examine the impact of food on pharmacokinetics of 4-phenylbutyrate and change in amino acid availability after a single oral administration of sodium 4-phenylbutyrarte in healthy volunteers (2021)
  • 著者名/発表者名: Osaka Shuhei、Nakano Satoshi、Mizuno Tadahaya、Hiraoka Yuka、Minowa Kei、Hirai Saeko、Mizutani Ayumu、Sabu Yusuke、Miura Yoshiki、Shimizu Toshiaki、Kusuhara Hiroyuki、Suzuki Mitsuyoshi、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 132 ページ: 220～226
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2021.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Human Bile Acid Transport and Synthesis in Stem Cell-Derived Hepatocytes with a Patient-Specific Mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hisamitsu、Osaka Shuhei、Sakabe Kokoro、Fukami Aiko、Kishimoto Eriko、Aihara Eitaro、Sabu Yusuke、Mizutani Ayumu、Kusuhara Hiroyuki、Naritaka Nakayuki、Zhang Wujuan、Huppert Stacey S.、Sakabe Masahide、Nakamura Takahisa、Hu Yueh-Chiang、Mayhew Christopher、Setchell Kenneth、Takebe Takanori、Asai Akihiro
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 16 ページ: 309～323
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胆汁うっ滞を伴う早産児・低出生体重児における遺伝学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今川和生、戸川貴夫、伊藤彰悟、伊藤孝一、林久允、高田英俊、斎藤伸治
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] PFIC type2に対するフェニル酪酸Na初回導入時の治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武藤 大和、鈴木 光幸、中野 聡、今川 和生、田川 学、戸川 貴夫、三原 勇太郎、草野 弘宣、林 久允、清水 俊明
  • 学会等名: 第37回 日本小児肝臓研究会
• [学会発表] Atp11c 欠損は肝臓を起因とする TG 代謝異常を呈する (2021)
  • 著者名/発表者名: 水谷 歩、佐分 雄祐、楠原 洋之、林 久允
  • 学会等名: 第37回 日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 小児遺伝性肝疾患の病態解明と治療戦略の創出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究（CIRCLe）の立案の経緯、進捗状況、今後の展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 東南アジア地域における原因不明胆汁うっ滞小児に対する次世代シークエンサー解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今川和生、伊藤彰悟、戸川貴夫、伊藤孝一、林久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型に合併する掻痒症に対する薬物療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武藤大和，鈴木光幸，中野 聡，箕輪 圭，今川和生，戸川貴夫，三原勇太郎，草野弘宣，林 久允，清水俊明
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] リファンピシン投与におけるグルクロン酸抱合型胆汁酸の体内動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木光幸、武井一、林 久允、田村隆太郎、武藤大和、平井沙依子、今川和生、戸川貴夫、村井 毅、木村昭彦、入戸野 博、清水俊明
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] OATP1B1、OATP1B3は胆汁酸3位グルクロン酸抱合体の肝取り込みに働く (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村 隆太郎、武井一、鈴木 光幸、成高 中之、佐々木 隆浩、村井 毅、木村 昭彦、清水 俊明、楠原 洋之、入戸野 博、林 久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] Atp11c欠損により生じるTG代謝異常の機序解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水谷 歩、佐分 雄祐、楠原 洋之、林 久允
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 乳児胆汁うっ滞症に対するリファンピシン治療中のグルクロン酸抱合型胆汁酸の体内動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 光幸、武井 一、中野 聡、田村 隆太郎、林 久允、村井 毅、木村 昭彦、入戸野 博、清水 俊明
  • 学会等名: 第42回胆汁酸研究会
• [学会発表] 胆汁酸3位グルクロン酸抱合体の肝取り込みにはOATP1B1, OATP1B3が寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村 隆太郎、武井一、鈴木 光幸、成高 中之、佐々木 隆浩、村井 毅、木村 昭彦、清水 俊明、楠原 洋之、入戸野 博、林 久允
  • 学会等名: 第42回胆汁酸研究会
• [備考]
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