タイ肝吸虫感染による胆管細胞癌のエピゲノムと代謝表現型の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20KK0185
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• 研究分担者: 長岡 克弥 熊本大学, 病院, 助教 (00759524) ; 古賀 友紹 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (30615092)
• 研究期間 (年度): 2020-10-27 – 2024-03-31
• キーワード: 胆管細胞癌 / エピゲノム / 遺伝子 / 代謝 / 高血糖 / 乳酸アシドーシス

研究実績の概要

タイ国の特定の地域では、寄生虫による胆管細胞癌（CCA）と糖尿病の合併例が多いことが報告されている。国際共同研究として、エピゲノム制御の観点からCCAの代謝特性を解明し、その分子病態に基づいた癌の診断・制御法の開発に迫ることを目的とした。癌細胞における代謝とエピゲノムのリプログラミング、HIF1aやMycによる代謝遺伝子の発現調節が注目されているが、その分子機序には不明な点が多い。本研究ではエピゲノム機構による代謝戦略の切り替えという、新たな観点から癌代謝を捉えた。さらに、好気的解糖の結果生じる代謝物である乳酸が微小環境のアシドーシスを生じるとともに、エピゲノム制御による代謝リプログラミングを促進する観点から腫瘍生物学的な意義の解明を目指した。
具体的には、共同研究で樹立したCCA細胞株を用いて、高血糖と酸化ストレス（グルコースとROSのレベルが高い）の条件、あるいは、乳酸アシドーシスの条件において、遺伝子発現とエピゲノムの網羅的解析、エネルギー代謝動態、癌細胞の増殖・浸潤能などの解析を実施した。その結果、胆管癌細胞において、微小環境の乳酸アシドーシスにおいて、thrombospondin 1（THBS1）の発現誘導を介して代謝リプログラミングと遊走性を促進する機序を報告した。

研究成果

• [国際共同研究] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Cologne大学
• [国際共同研究] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: 国立衛生学研究所NIH/Texas大学
• [国際共同研究] Khon Kaen大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Khon Kaen大学
• [国際共同研究] Paris大学(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Paris大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Inhibition of HDAC8 Reduces the Proliferation of Adult Neural Stem Cells in the Subventricular Zone (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Momoko、Fujita Yuki、Hino Yuko、Nakao Mitsuyoshi、Shirahige Katsuhiko、Yamashita Toshihide
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 ページ: 2540～2540
  • DOI: 10.3390/ijms25052540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactic acidosis induces metabolic and phenotypic reprogramming in cholangiocarcinoma cells via the upregulation of thrombospondin‐1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Thamrongwaranggoon Ubonrat、Kuribayashi Kanji、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Koga Tomoaki、Seubwai Wunchana、Wongkham Sopit、Nakao Mitsuyoshi、Hino Shinjiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 1541～1555
  • DOI: 10.1111/cas.15699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP/BRD4‐controlled ROR1 promotes tumor‐initiating cells and hyperproliferation in pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Masaya、Hino Shinjiro、Usuki Shingo、Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Nakao Mitsuyoshi、Ito Takaaki、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 ページ: e84618
  • DOI: 10.15252/embj.2022112614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A web-based integrative transcriptome analysis, RNAseqChef, uncovers the cell/tissue type-dependent action of sulforaphane (2023)
  • 著者名/発表者名: Etoh Kan、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 ページ: 104810～104810
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of phase‐separated p62 bodies by ULK1 activates a redox‐independent stress response (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Ryo、Noshiro Daisuke、Morishita Hideaki、Takada Shuhei、Kageyama Shun、Fujioka Yuko、Funakoshi Tomoko、Komatsu‐Hirota Satoko、Arai Ritsuko、Ryzhii Elena、Abe Manabu、Koga Tomoaki、Motohashi Hozumi、Nakao Mitsuyoshi、Sakimura Kenji、Horii Arata、Waguri Satoshi、Ichimura Yoshinobu、Noda Nobuo N、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 ページ: e113349
  • DOI: 10.15252/embj.2022113349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGA2 directly mediates chromatin condensation in association with neuronal fate regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuwayama Naohiro、Kujirai Tomoya、Kishi Yusuke、Hirano Rina、Echigoya Kenta、Fang Lingyan、Watanabe Sugiko、Nakao Mitsuyoshi、Suzuki Yutaka、Ishiguro Kei-ichiro、Kurumizaka Hitoshi、Gotoh Yukiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 6420
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42094-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] エピゲノム記憶による細胞制御と病態の分子基盤 (2024)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: エピジェネティックメディスン研究会 第16回講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 私のエピジェネティクス研究～現在・過去・未来～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第23回日本分子脳神経外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養・代謝とエピゲノム ～食事はメモリーされる～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第70回日本栄養改善学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝とエピゲノムによる細胞老化の制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第51回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [図書] 体質は3年で変わる (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 205
  • 出版者: 集英社新書
• [図書] 生体の科学（増大特集 代謝） (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 127
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 実験医学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 衛藤 貫、中尾光善
  • 総ページ数: 2340
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 医学の歩み (2023)
  • 著者名/発表者名: 日野裕子、日野信次朗、中尾光善
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp