| 研究課題/領域番号 |
20KK0211
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
片桐 綾乃 大阪大学, 歯学研究科, 講師 (40731899)
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| 研究分担者 |
上野 祥夫 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (50880118)
加藤 隆史 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (50367520)
岩田 幸一 日本大学, 歯学部, 特任教授 (60160115)
毛利 育子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 准教授 (70399351)
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| 研究期間 (年度) |
2020-10-27 – 2025-03-31
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| キーワード | 性差 / 睡眠時無呼吸 / 口腔顔面痛 / 視床下部 / オレキシン |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題の目的は、視床下部Orexin経路が鎮痛と覚醒作用をもたらす脳内メカニズムを解明し、性差の要因を含めて、睡眠障害と口腔顔面痛の負のスパイラルを改善することである。2020年度は、睡眠障害が口腔顔面痛を誘発するメカニズムを一次ニューロン、および二次ニューロンレベルで解明した。
睡眠障害の一つとして、睡眠時無呼吸症候群に着目した。睡眠時無呼吸症候群は、睡眠中の間歇的低酸素状態と日中の眠気を特徴とし、臨床的に疼痛との相関が報告されている。そこで、神経系の低酸素応答が体性感覚閾値の低下を惹起し、口腔顔面痛の潜在的な要因になりうると仮説を立てた。まず、慢性間歇的低酸素負荷により三叉神経支配領域の特発性疼痛を発症するモデル動物を開発し、末梢および中枢神経系の可塑的変化が体性感覚閾値の低下をもたらすメカニズムを行動薬理学的および免疫組織学的手法を用いて明らかにした。
睡眠時無呼吸モデル動物として、SD雄性ラットの睡眠時間帯に間歇的低酸素を負荷した。睡眠時無呼吸群は、角膜および口腔粘膜へのカプサイシン（TRPV1 agonist）刺激に対する体性感覚閾値が低下した。口腔顔面領域の感覚を支配する三叉神経の一次ニューロンが存在する三叉神経節では、睡眠時無呼吸群においてTRPV1発現が増加した。さらに、二次ニューロンが存在する三叉神経脊髄路核では、神経活動のマーカーであるcFos発現が増加した。また、睡眠時間帯の間歇的低酸素負荷により、活動時間帯の活動量が低下した。
これらの結果より、睡眠時の慢性間歇的低酸素状態はTRPV1を多く発現するC-fiberにおける末梢感作と三叉神経脊髄路核ニューロンの中枢感作が生じた結果、器質的変化を伴わない三叉神経支配領域の体性感覚閾値低下を惹起することが証明された。さらに、覚醒-睡眠サイクルの破綻が生じていることより、視床下部機能の低下が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナウィルスのパンデミックの影響により共同研究機関であるUniversity of Minnesotaへの渡航が困難であったため、卵巣除去雄性ラットに対する長期Estrogenレベルコントロール法の確立が遅れている。2020年度は、雄性ラットを用いた行動薬理学実験や免疫組織学実験を前倒しして実施した。
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| 今後の研究の推進方策 |
共同研究機関であるUniversity of MinnesotaのProf. Bereiterとオンラインにて実験手法の打合せを行い、卵巣除去雄性ラットに対する長期Estrogenレベルコントロール法の確立を目指す。2020年度の実験により、雄性ラットでは仮説に従う結果を得た。2021年度は雌性ラットを用い、睡眠時無呼吸が口腔顔面痛を惹起する神経学的メカニズムを、行動薬理学的手法、免疫組織学的手法、および電気生理学的手法を用いて解明する。これにより、睡眠時間帯の慢性間歇的低酸素負荷に対する性差の影響を明らかにすることができる。
2020年度の行動観察実験より、睡眠時間帯の慢性間歇的低酸素負荷が視床下部機能の変調をもたらすことを明らかにしたので、次のステップとして、視床下部機能を変調させるメカニズムを電気生理学的および神経トレーサーを用いて解剖学的に解明する。研究の進捗状況によっては、口腔顔面痛（神経障害性疼痛モデルを使用予定）が睡眠障害を惹起する神経学的メカニズムの解明まで実験を進め、2022年度の研究に繋げる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルスのパンデミックの影響により、国際共同研究先であるUniversity of Minnesotaへの渡航ができず、渡航費用を使用しなかったため、次年度使用額が生じた。アメリカへの渡航は状況を見極めた上で判断する。卵巣除去雄性ラットに対する長期Estrogenレベルコントロール法の確立については、オンラインにてProf. Bereiterと話し合い、実験を進める。アメリカへの渡航の見通しが立たない期間は、雄性ラットを用いた実験を前倒しして実施する。
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