| 研究課題/領域番号 |
20KK0211
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
片桐 綾乃 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (40731899)
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| 研究分担者 |
上野 祥夫 大阪大学, 大学院歯学研究科, 招へい教員 (50880118)
加藤 隆史 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (50367520)
岩田 幸一 日本大学, 歯学部, 特任教授 (60160115)
毛利 育子 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 准教授 (70399351)
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| 研究期間 (年度) |
2020-10-27 – 2025-03-31
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| キーワード | 口腔顔面痛 / 睡眠障害 / 睡眠時無呼吸 / 睡眠時間歇的低酸素負荷 / 痛覚過敏 / メカニカルアロディニア |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、口腔顔面痛と睡眠障害（特に睡眠時無呼吸）が負のループを形成し、互いの慢性化および重篤化を引き起こす神経学的メカニズムを解明することである。2023年度は、睡眠時無呼吸症候群モデル動物に認められる舌・口唇のメカニカルアロディニアの発症における、上行性伝達経路でのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide: CGRP）の関与について誌上発表した（Katagiri et al. Sleep 2024）。以下に詳細を記す。
ラットの睡眠時間帯である明期に、密閉チャンバー中の酸素濃度を６分おきに５％に低下させる間歇的低酸素状態を負荷することで、睡眠時無呼吸症候群モデルを作成した。睡眠時無呼吸症候群モデルラットは、舌・口唇への機械刺激対し、疼痛閾値の低下、すなわちメカニカルアロディニアを呈した。なお、自由行動下でのメカニカルアロディニアを評価するために、２瓶選択法を応用し、給水瓶の飲み口に侵害刺激とはならない機械刺激を与えるファイバーを設置する方法を開発した。睡眠時無呼吸症候群モデルラットの三叉神経節細胞では、CGRP発現と活性型サテライトグリア細胞の発現増加が認められた。さらに、CGRP陽性神経線維の三叉神経脊髄路核尾側亜核表層への投射、および三叉神経脊髄路核尾側亜核表層に存在する二次ニューロンの興奮性増加が確認された。そこで、三叉神経節にCGRP受容体アンタゴニストを直接投与すると、三叉神経節および三叉神経脊髄路核尾側亜核表層における上記の変化が抑制され、メカニカルアロディニアの症状が緩和した。すなわち、睡眠時間帯の間歇的低酸素状態は、侵害情報上行路におけるCGRPを介した伝達経路の異常により、口腔顔面領域のメカニカルアロディニアを惹起することが強く示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
卵巣除去雌性動物の性周期コントロール法確立が遅れているが、代替として性ホルモンを投与した卵巣除去雌性動物を用いた研究を進めている。卵巣除去雌性ラットに睡眠時間帯の間歇的低酸素状態を負荷すると、雄性ラットと同様に口腔顔面痛の発症および三叉神経脊髄路核尾側亜核表層における二次ニューロンの興奮性増大が認められた。この結果については、2024年度中に誌上発表する予定である。
また、University of MinnesotaのProfessor Breiterとは、適宜、オンラインにて、研究の進捗報告および情報交換を実施している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究推進方策－１：睡眠時無呼吸症候群モデル動物に発症する感覚過敏やアロディニアに対する治療的または発症予防的な処置として、口腔機能に関する適切な運動を想定している。睡眠時間帯に低酸素負荷を継続している期間において、口腔機能に関する適切な運動を実施させると、口腔顔面領域の感覚過敏が緩和され、かつ三叉神経脊髄路核尾側亜核表層に存在する二次ニューロンの興奮性が抑制されることを見出している。この運動中に脳内で活性化または増加する神経伝達物質の同定、さらに運動が鎮痛作用を発揮する神経学的なメカニズムを、行動薬理学的、電気生理学的手法を用いて解明していく。
今後の研究推進方策－２：睡眠時間帯の間歇的低酸素負荷により発症する口腔顔面痛と、口腔顔面領域の神経障害性疼痛および炎症性疼痛を比較し、発症および増悪に関与する末梢および中枢神経機序が異なることを確認している。そこで、口腔顔面領域の神経障害性疼痛モデルおよび炎症性疼痛モデルにおいて、睡眠ステージの割合を変化させる要因を見出し、疼痛と睡眠の相互作用による両者の増悪機序の解明を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID-19パンデミックの影響等により、University of Minnesota（本研究課題における国際共同研究機関）への渡航が難しかったため、渡航費用が次年度に繰り越しとなった。本プロジェクトの進捗および新規データは、オンラインにてUniversity of Minnesota のProf. Bereiterと共有している。2024年度のアメリカへの渡航は、世界情勢を見極めた上で判断する。また、免疫組織学実験においては、2022年度に多群の脳サンプルを採取し、その解析を2023年度に実施したため、実験動物購入数が例年より抑えられた。さらに、論文誌上発表に際しては、英文校正費用およびオープンアクセスに関する費用の大部分が、大阪大学の論文投稿支援事業によるサポートを受けられたため、該当する金額が次年度への繰越金となった。
2024年度への繰越金は、2023年度に取得したデータの論文誌上発表費用、神経障害性疼痛および炎症性疼痛が睡眠に与える影響を電気生理学的に解明する実験費用、およびホルモンサイクルをコントロールする雌性動物における睡眠と疼痛の相関についての実験費用として使用する。
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