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2009 年度 実績報告書

特殊ペプチド創薬

研究課題

研究課題/領域番号 21000005
研究機関東京大学

研究代表者

菅 裕明  東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (00361668)

研究分担者 内匠 透  広島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00222092)
キーワード天然物有機化学 / 生理活性物質 / 生体高分子 / 生合成 / ケミカルバイオロジー
研究概要

(1)両親媒性環状特殊ペプチドの合成技術開発については、ほぼ初年度の計画通り、翻訳開始のためのファルネシル酸含有アミノ酸の合成、およびその合成アミノ酸による翻訳の開始を検討した。合成したアミノ酸は、(1)αアミノ基にファルネシル酸誘導体を連結させたL-メチオニン、(2)αアミノ基にファルネシル酸誘導体を連結させたL-フェニルアラニン誘導体、(3)側鎖にファルネシル酸誘導体を連結させたL-システィン誘導体、(4)側鎖にファルネシル酸誘導体を連結させたD-システィン誘導体、の4種のアミノ酸を合成した。いずれも合成には成功したが、(1)と(2)のアミノ酸については水溶性が極めて悪く、フレキシザイムによるtRNAへのアシル化効率が10%程度と低いため、翻訳系に用いることを断念した。一方、αアミノ基を持つ(3)と(4)については溶解性の問題がなかったため、これらについてはフレキシザイムで開始tRNAへのチャージを行い、その結果50%の超える良好な収率でアシル化tRNAを得た。(3)と(4)のアミノ酸については、それぞれ翻訳の開始の効率を検討した結果、驚いたことに(4)の効率が(3)よりもはるかに高いというデータが出た。これは、おそらく側鎖がリボソームのペプチドexitトンネル側に位置することで側鎖とαアミノ基の立体的位置関係が逆転し、結果として(4)のD-アミノ酸の方がL-メチオニンに近似した3次元スペースを占めることによりリボソーム内で機能したと考えている。これはさらなる検証を必要とする仮説ではあるが、リボソームの立体構造認識の側面からは非常に興味深い結果であろう。いずれにせよ、この結果を受け(4)のアミノ酸の合成のスケールアップを行い、「(3)特殊ペプチドライブラリーの合成と網羅探索系の融合」に向けた準備を整えた。(4)生理活性特殊ペプチドの探索については、下記の標的に対し上記の特殊ペプチドライブラリーのセレクションを行い、良好な結果が得られた。下記のKdは、本研究補助金で購入したBiacoreT100で測定した。(1)EpCAMアンタゴニスト:Kd=1~10nMの結合力をもった3種の環状特殊ペプチドを獲得した。(2)E6アンタゴニスト:Kd=0.5~2nMの結合力をもった3種のNメチル化環状特殊ペプチドを獲得した。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (12件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Diverse backbone-cyclized peptides via codon reprogramming2009

    • 著者名/発表者名
      T.Kawakami, A.Ohta, M.Ohuchi, H.Ashigai, H.Murakami, H.Suga
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology 5

      ページ: 888-890

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A flexizyme that selectively charges amino acids activated by a water-friendly leaving group2009

    • 著者名/発表者名
      N.Niwa, Y.Yamagishi, H.Murakami, H.Suga
    • 雑誌名

      Bioorganic Medicinal Chemistry Letter 19

      ページ: 3892-3894

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ribosomal synthesis of dehydrobutyrine- and methyllanthionine-containing peptides2009

    • 著者名/発表者名
      Y.Goto, K.Iwasaki, K.Torikai, H.Murakami, H.Suga
    • 雑誌名

      Chemical Communication

      ページ: 3419-3421

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ribosomal synthesis of cyclic peptides with a fluorogenic oxidative coupling reaction2009

    • 著者名/発表者名
      Y.Yamagishi, H.Ashigai, Y.Goto, H.Murakami, H.Suga
    • 雑誌名

      ChemBioChem 10

      ページ: 1469-1472

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ribosomal synthesis of peptides with C-terminal lactams, thiolactones, and alkylamides2009

    • 著者名/発表者名
      E.Nakajima, Y.Goto, Y.Sako, H.Murakami, H.Suga
    • 雑誌名

      ChemBioChem 10

      ページ: 1186-1192

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Translation initiation with initiator tRNA charged with exotic peptides2009

    • 著者名/発表者名
      Y.Goto, H.Suga
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society 131

      ページ: 5040-5041

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bases in the anticodon loop of tRNA(GGC)(Ala)prevent misreading2009

    • 著者名/発表者名
      H.Murakami, A.Ohta, H.Suga
    • 雑誌名

      Nature Structural & Molecular Biology 16

      ページ: 353-358

    • 査読あり
  • [学会発表] 特殊ペプチド創薬2010

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      日本化学会年会、ATPプログラム
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-03-27
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2010

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      2010 Chemistry & Biology of Peptides Gordon Research Conference
    • 発表場所
      Ventura, USA
    • 年月日
      2010-03-01
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2010

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      AsiaTide
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-02-23
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2010

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      The 75^<th> Israel Chemical Society Meeting, Israel
    • 発表場所
      Tel Aviv, Israel
    • 年月日
      2010-01-29
  • [学会発表] 特殊ペプチド創薬2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      日本発生学会年会
    • 発表場所
      三島
    • 年月日
      2009-11-27
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      The 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium
    • 発表場所
      Jeju Island, Korea
    • 年月日
      2009-11-09
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      Nottingham 'New Horizons' meeting 2009
    • 発表場所
      Nottingham, UK
    • 年月日
      2009-11-04
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      Peptide Engineering : Therapeutic Peptide" Fifth Peptide Engineering Meeting
    • 発表場所
      Barcelona, Spain
    • 年月日
      2009-10-26
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      The 1^<st> International Conference for Circular Protein
    • 発表場所
      Heron Island, Australia
    • 年月日
      2009-10-16
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      Naito Foundation Conference in Chemical Biology
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2009-09-08
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      第5回日韓天然物化学談話会
    • 発表場所
      湯河原
    • 年月日
      2009-08-28
  • [学会発表] Genetic Code reprogramming and its application for the discovery of a new class of peptide drugs2009

    • 著者名/発表者名
      菅裕明
    • 学会等名
      Burugenstock Conference
    • 発表場所
      Lucerne, Switzerland
    • 年月日
      2009-05-17
  • [備考]

    • URL

      http://www.cbl.rcast.u-tokyo.ac.jp/

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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