研究課題
大脳棘シナプスと開口放出の性質を調べる次の様な実績を上げた。１）スパイン収縮は、増大と比べて起きにくかったが、この理由が樹状突起のカルシウムシグナルを抑制して、適切な範囲に入れるために、抑制性伝達物質GABAの活性がいることがわかった。この収縮は側方に広がり、周囲のシナプスで増大が起きる場合にはこれと競合する。この収縮はコフィリンの脱リン酸かでおき、コフィリンが側方に広がるために収縮や競合も広がると考えられた。なお、カルシウムシグナルが抑制されなくても、グルタミン酸入力が弱まれば同じ効果がでることが予想されるが、これは起きない。このことについては、グルタミン酸受容体が近傍に作るカルシウムドメインが重要であるという仮説をたて、検証を進めている。２）コフィリンの動態や状態のFRET解析を進めた結果、リン酸化したコフィリンだけが、頭部増大したスパインに集積し、長期間に渡って残留することを見いだした。３）統合失調症モデル動物(CNBKO)でスパインの分布及び動態を調べたところ、カルシニューリン活性がなく活動によるスパイン収縮が起きないにも関わらず、スパインの体積分布は正常とほぼ変わらず、巨大なスパインが有意に少し多い程度の変化しかないことがわかった。これは、スパインの体積分布には活動依存的可塑性は関係しないことを示す、新しい証拠である。４）個体動物における記憶シナプスの標識について、発現遺伝子に一定の配列を負荷することで、発現特異性が著しく増強することが明らかになった。５）シナプス前部開口放出をモニターするSNARE蛋白に依存したFRETプローブを多数作成して、シナプス前終末及び、膵臓ランゲルハンス島における、開口放出準備状況を調べた結果、大きな違いがあることがわかってきた。シナプスにおいて特に複合化状態が異常に強いことについて、その状態の解釈が一意にできるように、プローブの改善を続けて行く必要がある。
2: おおむね順調に進展している
多数の挑戦的テーマに挑んだが、それぞれについて、確実な進展を見ている。たとえば、光プローブによるシナプスの改変実験が、発現蛋白質の配列に意外なエレメントを加えることで、記憶により特異的となることがわかってきて、記憶とスパインの因果関係をとる可能性が開けつつある。また、シナプス前部機能を測定するプローブの作成にも世界に先駆けて成功しつつある。
新しく得られてきた成果を、論文発表していく作業に時間がかかり、負担もかかる。この部分をうまく切り抜け、途中結果を報告しながら、前に進む方途を見いだすことが、一つのポイントである。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)
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http://www.bm2.m.u-tokyo.ac.jp
