プロテアソームを基軸としたタンパク質分解系の包括的研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21000012
• 研究機関: (財)東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 田中 啓二 (財)東京都医学総合研究所, 東京都臨床医学総合研究所, 理事 (10108871)
• 研究分担者: 村田 茂穂 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20344070)
• キーワード: 蛋白質 / バイオテクノロジー / プロテオーム / 脳神経疾患 / 免疫学

研究概要

26Sプロテアソームは不要になった細胞内のタンパク質を選択的に分解するための大規模な細胞内装置である。本酵素は触媒機能を司る20S CP(Core Particle : 別名20Sプロテアソーム)の両端に調節ユニットである19S RP(Regulatory Particle)が会合した分子量250万の巨大で複雑な多成分複合体である。CPはα-Ringとβ-Ring(各々7種のα/βサブユニットから構成)がαββαの順で会合した円筒型粒子であり、RPは6個のATPase(Rpt1-6)と約15個のnon-ATPase(Rpn1-15)サブユニットがLid(蓋部)とBase(基底部)を構成している。本年、以下の4項目で顕著な成果を挙げた。(1)プロテアソームの遺伝学的研究においては、プロテアソーム分子集合因子(PAC1 : α-Ring形成因子)の条件的KOマウスを作出、このシャペロン依存性の20Sプロテアソーム形成がマウスの個体発生、脳の増殖・分化、肝臓の恒常性維持に必須であることを明らかにした。(2)われわれが作出した胸腺プロテアソーム欠損マウスと単一のMHCクラスI分子を持った遺伝子改変マウスとの交配実験から胸腺プロテアソームが胸腺におけるCD8^+Tリンパ球の正の選択を介したレパトア形成に関与していることを証明した。(3)オートファジー選択的基質であるp62がKeap1(酸化ストレス応答ユビキチンリガーゼ)に直接会合して(抗酸化/解毒応答)マスター転写因子Nrf2を解離・(核移行)活性化する新しいオートファジー障害依存性のストレス応答機構を発見した。(4)家族性パーキンソン病の原因遺伝子であるPINK1とParkinが介在したミトコンドリアの新しい品質管理(選択的オートファジーによる損傷ミトコンドリアのクリアランス/浄化)機構の発見とパーキンソン病の発症機構の解明に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakaharal, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sakata, S., Tanaka, K., Nakano, H., Iwai, I.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 633-636
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Ufm1-activating enzyme Uba5 is indispensable for erythroid differentiation in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, K., Yamamoto-Mukai, H., Shimizu, R., Waguri, S., Sou, Y-S., Sakamoto, A., Taya, C., Shitara, H., Hara, T., Chung, C.H., Tanana, K., Yamamoto, M., Komatsu, M.
  • 雑誌名: Nat.Commun. 巻: 2 ページ: 181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of ubiquitin-fold modifier 1 specific protease, UfSP2. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ha, B.H., Jeon, Y.J., Shin, S.C, Tatsumi, K., Komatsu, M., Tanaka, K., Watson, C.M., Wallis, G., Chung, C.H., Kim, E.E.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 10248-10257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in the intestinal epithelium reduces endotoxin-induced inflammatory responses by inhibiting NF-κB activation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujishima, Y., Nishiumi, S., Masuda, A., Inoue, J., Nguyen, G.M., Irino, Y., Komatsu, M., Tanaka, K., Kutsumi, H., Azuma, T., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Arch.Biochem.Biophys. 巻: 506 ページ: 223-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CD40-Autophagy Pathway Is Needed for Host Protection Despite IFN-Г-Dependent Immunity and CD40 Induces Autophagy via Control of P21 Levels. (2011)
  • 著者名/発表者名: Portillo, J.A., Okenka, G., Reed, E., Subauste, A., Van, Grol, J., Gentil, K., Komatsu, M., Tanaka, K., Landreth, G., Levine, B., Subauste, C.S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 5 ページ: e14472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ontogeny of thymic cortical epithelial cells expressing thymoproteasome subunit β5t. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ripen, AM., Nitta, T., Murata, S., Tanaka, K., Takahama, Y.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 巻: 32 ページ: 29-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt Suppresses Retrograde Degeneration of Dopaminergic Axons by Inhibition of Macroautophagy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheng, H-C., Kim, SR., Oo, TF., Kareva, T., Yarygina, O., Rzhetskaya, M., Wang, C., During, M., Talloczy, Z., Tanaka, K., Komatsu, M., Kobayashi, K., Okano, H., Kholodilov, N., Burke, RE.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 31 ページ: 2125-2135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamura, A., Komatsu, M., Hara, T., Sakamoto, A., Kishi, C., Waguri, S., Eishi, Y., Hino O., Tanaka, K., Mizushima, N.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 25 ページ: 795-800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of persistent activation of Nrf2 through p62 in hepatocarcinogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inami, Y., Waguri, S., Sakamoto, A., Kouno, T., Nakada, K., Hino, O., Watanabe, S., Andoh, J., Iwadate, M., Yamamoto, M., Lee.M-S., Tanaka, K., Komatsu, K.
  • 雑誌名: J.Cell.Biol. 巻: 193 ページ: 275-284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver autophagy contributes to the maintenance of blood glucose and amino acid levels. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ezaki, J., Matsumoto, N., Takeda-Ezaki, M., Komatsu, M., Takahashi, K., Hiraoka, Y., Taka, H., Fujimura, T., Takehana, K., Yoshida, M., Iwata, J., Tanida, I., Furuya, N., Zheng, D-m., Tada, N., Tanaka, K., Kominami, E., Uenol, T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of AIF-mediated cell death by antagonistic functions of CHIP ubiquitin E3 ligase and USP2 deubiquitinating enzyme. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oh, K.H., Yang, S.W., Park, J.M., Seol, J.H., Iemura, S., Natsume, T., Murata, S., Tanaka, K., Jeon, Y.J., Chung, C.H.
  • 雑誌名: Cell Death and Differ. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The catalytic activity of Ubp6 enhances maturation of the proteasomal regulatory particle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakata, E., Stengel, F., Fukunaga, K., Zhou, M., Saeki, Y., Forster, F., Baumeister, W., Tanaka, K., Robinson, CV.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin Mediates Apparent E2-independent Monoubiquitination In Vitro and Contains an Intrinsic Activity that Catalyzes Polyubiquitination. (2011)
  • 著者名/発表者名: Chew, KCM., Matsuda, M., Saisho, K., Lim, GGY., Chai, C., Tan, HM., Tanaka, K., Lim 1, K-L.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8 T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nitta, T., Murata, S., Sasaki, K., Fujii, H., Ripen, A.M., Ishimaru, N., Koyasu, S., Tanaka, K., Takahama, Y.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 32 ページ: 29-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of UbcH5b～ubiquitin intermediate : Insight into the formation of the self-assembled E2～Ub conjugates. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakata, E., Satoh, T., Yamamoto, S., Yamaguchi, Y., Yagi-Utsumi, M., Kurimoto, E., Tanaka, K., Wakatsuki, S., Kato, K.
  • 雑誌名: Structure 巻: 18 ページ: 138-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray characterization of Skp1-FBG3 complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumanomidou, T., Nakagawa, T., Mizushima, T., Suzuki, A., Tokunaga, F., Iwai, K., Yoshida, Y., Tanaka, K., Yamane, T.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun. 巻: 66 ページ: 95-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel type of E3 ligase for Ufm1-conjugating system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, K., Sou, Y., Tada, N., Nakamura, E., Iemura, S., Natsume, T., Kang, SW., Chung, CH., Kasahara, M., Kominami, E., Tanaka, K., Komatsu, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 5417-5427
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Kurokawa, H., Waguri, S., Taguchi, K., Kobayashi, A., Ichimura, Y., Sou, Y-S., Ueno, I., Sakamoto, A., Tong.K.I., Kim, M., Nishito Y., Iemura, S., Natsume, T., Ueno, T., Kominami, E., Motohashi, H., Tanaka, K., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 巻: 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of yeast Rpn14, a chaperone of the 19S regulatory particles of the proteasome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kim, S., Saeki, S., Fukunaga, K., Suzuki, A., Takagi, K., Yamane, T., Tanaka, K., Mizushima, T., Kato, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 15159-151566
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 stabilized by depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Sato, S., Shiba, K., Okatsu, K., Saisho, K., Gautier, CA Sou, Y., Saiki, S., Kawajiri, S., Sato, F., Kimura, M., Komatsu, M., Hattori, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 189 ページ: 211-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 cooperates with Parkin for perinuclear clustering of depolarized mitochondria. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okatsu, K., Saisho, K., Shimanuki, M., Nakada, K., Shitara, H., Sou, Y., Kimura, M., Sato, S., Hattori, N., Komatsu, M., Tanaka.K., Matsuda, N.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 15 ページ: 887-900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissection of the assembly pathway of the proteasome lid in Saccharomyces cerevisiae. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga, K., Kudo, T., Toh-e, A., Tanaka, K., Saeki, Y.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 396 ページ: 1048-1053
  • 査読あり
• [雑誌論文] PAC1 gene knockout reveals an essential role of chaperone-mediated 20S proteasome biogenesis and importance of latent 20S proteasomes in maintaining cellular homeostasis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K., Hamazaki, J., Koike, M., Hirano, Y., Komatsu, M., Uchiyama, Y., Tanaka, K., Murata, M.
  • 雑誌名: Mol Cell.Biol. 巻: 30 ページ: 3864-3874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyubiquitin conjugation to NEMO by triparite motif protein 23 (TRIM23) is critical in antiviral defense. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arimoto, K.I., Funami, K., Saeki, Y., Tanaka, K., Okawa, K., Takeuchi, O., Akira, S., Murakami, Y., Shimotohno, K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 07 ページ: 15856-15861
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity-based profiling reveals reactivity of the murine thymoproteasome-specific subunit beta5t. (2010)
  • 著者名/発表者名: Florea, B.I., Verdoes, M., Li, N., van den Linden, W.A., Geurink, P.P., van den Elst, H., Hofmann, T., de Ru, A., van Veelen, P.A., Tanaka, K., Sasaki, K., Murata, S., den Dulk, H., Brouwer, J., Ossendorp, F.A., Kisselev, A.F., Overkleeft, H.S.
  • 雑誌名: Chem Biol. 巻: 17 ページ: 795-801
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, T., Kadowaki, H., Okamoto, N., Nagai, A., Naguro, I., Matsuzawa, A., Shibuya, H., Tanaka, K., Murata, S., Takeda, K., Nishito, h H., Ichijo, H.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 9 ページ: 2501-2514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin accumulation in autophagy-deficinet mice is dependent on the Nrf2-mediated stress response pathway : a potential role for protein aggregation in autophagic substrate selection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Riley, B.E., Kaiser, S.E., Shaler, T.A., Ng, A.C.Y., Hara, T., Hipp, M.S., Lage, K., Xavier, R.J., Ryu, K-Y., Taguchi, K., Yamamoto, M., Tanaka, K., Mizushima, N., Komatsu, M., Kopito, R.R.
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 巻: 191 ページ: 537-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does impairment of the ubiquitin-proteasome system or the autophagy-lysosome pathway predispose individuals to neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease? (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J Alzheimer's Dis. 巻: 19 ページ: 1-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin-like ERAD players in ER and cytosol. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Acta 巻: 1800 ページ: 172-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of thymic cortex-specific self-peptides in positive selection of T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama, Y., Nitta, T., Ripen, A.M., Nitta, S., Murata, M., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Semin.Immunol. 巻: 22 ページ: 287-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms involved in the control of ubiquitin homeostasis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J.Biochem. 巻: 147 ページ: 793-798
  • 査読あり
• [学会発表] Parkinson's disease : a quality control disease of depolaized mitochondoria. (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: The 1^<st> small Korea/Japan symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 20110127-20110129
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソームシステムによるタンパク質分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 京都産業大学・総合生命科学部 開設記念シンポジウム"タンパク質の一生と生命システム」
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-10
• [学会発表] 細胞内リサイクルシステム-新陳代謝の科学- (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 第5回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学医学部教育研究棟、東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-02-12
• [学会発表] The PINK1/Parkin pathway controls mitochondrial homeostasis whose impairment causes Parkinson's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: Global COE International Symposium/Retreat 2010
  • 発表場所: Awaji Island, Japan(招待講演)
  • 年月日: 20101105-20101106
• [学会発表] Autophagy and Parkinson's Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: 1^<st> Sino-Japan Autophagy Symposium
  • 発表場所: Xi'an, China(招待講演)
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] In Depth Analysis of protein Degradation in the Life Science Field. (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 69^<th> Annual Meeting of The Japanese Cancer Association "Conquering Cancer and Collective Wisdom
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] Assembly of Eukaryotic Proteasomes assisted by Molecular Chaperones" (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: The 3^<rd> International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: Hotel Nikko Nara, Nara, Japan(招待講演)
  • 年月日: 20100913-20100916
• [学会発表] Impairment of proteolytic homeostasis as cause of neurodegeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: S1 JOINT SYMPOSIUM [Key Mechanisms in Neurodegeneration] PRION & ICN Congress
  • 発表場所: Salzburg, Austria(招待講演)
  • 年月日: 20100908-20100912
• [学会発表] 私のプロテアソーム研究-免疫との予期しなかった遭遇- (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 千葉大学G-COEプログラム"免疫システム統御治療学"免疫学リトリート
  • 発表場所: 千葉生命の森リゾート、千葉(招待講演)
  • 年月日: 20100904-20100905
• [学会発表] Autophagic Control of Mitochondrial Homeostasis and Neurodegeneration" [Mechanism underling the cause of Parkinson's Disease : The functions of Parkin/PINK1] (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: Proteolysis and Neurodegeneration : 5th INPROTEOLYSIS meeting, EMBO Workshop
  • 発表場所: Madrid, Spain(招待講演)
  • 年月日: 20100504-20100507
• [学会発表] 細胞内リサイクルシステム-新陳代謝の科学- (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: JSTさきがけ「代謝と機能制御」領域 研究報告会シンポジウム:特別講演
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂・一條ホール、東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-13
• [学会発表] Role of Proteolysis in Liver Pathophysiology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: The 9^<th> JSH Single Topic Conference "NASH 2010"
  • 発表場所: Tokyo, Japan(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] 私の履歴書 -プロテアソームを基軸としたタンパク質分解研究- (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 第15回病態プロテアーゼ学会学術集会"『日本学士院賞』受賞記念講演
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-20
• [学会発表] 細胞内リサイクルシステム-新陳代謝と健康- (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 徳島大学市民公開講演会～生命の謎に迫る～
  • 発表場所: 長井記念ホール、徳島(招待講演)
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] パーキンソン病の分子病態機序のブレイクススルー:Parkin/PINK1の機能"パーキンソン病の分子病態機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二、松田憲之、尾勝圭
  • 学会等名: 新世代の神経学-Breakthrough to the NEXT STAGE-、第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] The Structure and Biological Functions of Proteasomes (+The Role of PINK1/Parkin in Mitophagy and Parkinson's Disease). (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会大会 (The 62nd Annual Meeting of the Japanese Society of Cell Biology)・特別講演
  • 発表場所: Osaka(招待講演)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] プロテアソーム:オーバービューと免疫研究の最前線 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会:特別講演
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] 蛋白質リサイクルシステムの意義とその破綻による疾病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 科学技術政策研究所シンポジウム:近未来への招待状～ナイスステップな研究者2009からのメッセージ～
  • 発表場所: 文部科学省第2講堂、東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-04-22
• [図書] Assembly and function of the proteasome. "Ubiquitin Family Modifiers and the Proteasome : Reviews and Protocols" (2011)
  • 著者名/発表者名: Saeki, Y, Tanaka, K.
  • 出版者: Humana Press. SPRINGER SCIENCE+BUSINESS MEDIA, New York, (USA)(In press)
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/