筋萎縮医療を創出するための基盤研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21200023
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 重本 和宏 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 研究所, 研究部長 (40284400)
• 研究分担者: 久保 幸穂 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター, 東京都健康長寿医療センター研究所, 助手 (00280769) ; 宮崎 剛 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター, 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50376480)
• キーワード: 筋萎縮 / 運動神経細胞 / 逆行性シグナル / 神経筋接合部 / 疾患モデル動物

研究概要

1.神経筋接合部の逆行性シグナル分子の同定と機能解析、および筋萎縮についての解析
(1)作成したシビレエイ電気器官の発現遺伝子データーベース作成解析、筋萎縮を誘導したマウス筋組織のマイクロアレーのデーター解析を行い、逆行性シグナル分子の候補を絞りリコンビナント蛋白も作成した。(2)1つの候補遺伝子についてノックアウトマウス・薬剤誘導性のコンディショナルノックアウトマウスの作成を完成させて機能解析を遂行している。(3)マウス胎児の脊髄から運動神経細胞の初代培養法を確立して、リコンビナント蛋白を添加して機能解析を行い、候補分子を見いだした。(4)Muscle specific kinaseが神経筋シナプスを介した筋から運動神経終末への逆行性シグナルの誘導・制御しており、その機能を抗体で阻害すると筋力低下・筋萎縮を誘導する新しい疾患動物モデルを作成し報告した(Mori et al.The Am J of Pathol,2012)。発症の新しい分子機構を発見してモデルを提唱し(Mori et al.J Neuroimmunol.2012.a)、さらに神経終末の機能を改善する薬物を発見し報告した(Mori et al.J Neuroimmunol.2012.b)。

今後の研究の推進方策

本課題により、マウスの全筋線維タイプを生体で観察することができる可視化マウスを作成することに成功した。このマウスを使い、サルコペニア(加齢性筋肉減少症)や神経筋難病により誘導される筋の代謝変化の分子機構を解明する。筋から運動神経側への逆行性シグナル分子を探索するために、データーベースを作成した。既に見いだした候補分子に加え新たな因子を検索して運動神経細胞を使った機能解析を遂行する。MuSKの機能抑制を抗体で誘導して、筋萎縮を誘導する疾患モデルマウスを使い未同定逆行性シグナル分子の機能を明らかにする。筋萎縮のバイオマーカーの測定システムを作ることに成功したので、今後は臨床開発研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Divalent and monovalent autoantibodies cause dysfunction of MuSK by distinct mechanisms in a rabbit model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S. , Yamada, S., Kubo, S. , Chen, J., Matsuda, S. , Shudou, M. , Maruyama, N., and Shigemoto, K.
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 244 ページ: 1-7
  • DOI: doi:10.1016/j.jneuroim.2011.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies against muscle-specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Hotta H, Desaki J, Kishi M, Konishi T, Nishino Y, Miyazawa A, Maruyama N, Shigemoto K
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 180 ページ: 617-28
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.10.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3,4-diaminopyridine improves neuromuscular transmission in a MuSK antibodies-induced mouse model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori S., Kishi M, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki, T, Konishi T, Maruyama N, Shigemoto K
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 245 ページ: 75-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-7 as a marker of cholesteatoma residue and its detection during surgery by an immunofluorescent method--a preliminary study (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi, D., Hato, N., Okada, M., Hakuba, N., Gyo, K., Shigemoto, K., Toda, T., Ogasawara, M., Kameda, K.
  • 雑誌名: Otology & Neurotology 巻: 33 ページ: 396-9
  • DOI: 10.1097/MAO.0b013e3182488021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of hepatocytes from an Immortomouse/SMP30/GNL knockout mouse hybrid lacking vitamin C to study vitamin C transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Handa S, Aigaki T, Shigemoto K, Maruyama N, Ishigami A
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 150 ページ: 671-8
  • DOI: 10.1093/jb/mvr109
  • 査読あり
• [雑誌論文] シナプスを介したサルコペニアの発症メカニズムとバイオマーカー (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 48 ページ: 42-3
• [雑誌論文] サルコペニアの発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 75 ページ: 584-8
• [学会発表] A new synchronized model of myasthenia gravis caused by anti-MuSK antibodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K
  • 学会等名: International Conference on Nervous System Autoimmunity
  • 発表場所: Bangalore, India
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] サルコペニアのメカニズム解明に向けて (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏
  • 学会等名: 第33回日本基礎老化学会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] MuSKとDok-7の相互作用は神経筋シナプスの維持に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 森秀一, 重本和宏
  • 学会等名: 第66回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K.
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-12
• [図書] 運動神経細胞とサルコペニア (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 新興医学出版社
• [備考]
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/j_research/DA33.html