細胞外核酸による免疫応答惹起の分子機構

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21200079
• 研究種目: 新学術領域研究(研究課題提案型)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学; 感染症内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松本 美佐子 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30332456)
• 連携研究者: 瀬谷 司 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10301805)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 自然免疫 / Toll-like receptor / ウイルス感染 / 樹状細胞 / タイプIインターフェロン / 炎症性サイトカイン / エンドサイトーシス / プロテオーム

研究概要

エンドソームに局在するToll-like receptor 3 (TLR3)はウイルス由来の二重鎖RNA(dsRNA)を認識し、タイプIインターフェロンや炎症性サイトカイン産生の誘導、樹状細胞の成熟化を介して抗ウイルス応答を誘起する。一方、TLR3はネクローシス細胞由来のRNAを認識し炎症性サイトカイン産生を誘導するとの報告もあり、TLR3によって認識されるRNA構造は明らかでない。本研究ではTLR3による細胞外ウイルスRNA認識機構を解析し、以下のことを明らかにした。1. TLR3は、dsRNA以外に、ウイルス由来の特定の二次構造を有するssRNAを認識しシグナルを伝達する。2. dsRNAや特定の構造をもつssRNAの細胞内取り込みとエンドソームTLR3への配送に、細胞質タンパクRaftlinが不可欠である。3. RaftlinはdsRNA刺激で細胞表面に移行し、クラスリンーAP-2複合体と協調してdsRNAの取り込みに働く。これらの結果は、TLR3活性化は取り込みレセプターによる細胞表面での認識とTLR3によるエンドソームでの認識というふたつの側面で制御されることを示唆しており、アジュバントとしてTLR3リガンドを考案する際の有用な知見になる。

研究成果

• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors (2012)
  • 著者名/発表者名: Shime, H., M. Matsumoto, H. Oshiumi, S. Tanaka, A. Nakane, Y. Iwakura, H. Tahara, N. Inoue, T. Seya
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 109(6) ページ: 2066-2071
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Toll-like receptor 3-mediayed antiviral response is important for protection against poliovirus infection in poliovirus receptor transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., K. Fujii, N. Nagata, O. Takeuchi, S. Akira, H. Oshiumi, M. Matsumoto, T. Seya, and S. Koike
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 86(1) ページ: 185-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] ウイルス感染による自然免疫活性化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子、押海裕之、瀬谷司
  • 雑誌名: 炎症と免疫先端(医学社) 巻: Vol.20 No.1 ページ: 3-8
• [雑誌論文] ワクチン増強剤としての抗がんRNAアジュバントの展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、松本美佐子
  • 雑誌名: 細胞 巻: 43(3) ページ: 20-23
• [雑誌論文] UNC93B1 physically associates with human TLR8 and regulates TLR8-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, H., M. Tatematsu, A. Watanabe, K. Iwano. K. Funami, T. Seya and M. Matsumoto
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(12) ページ: e28500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Sancho-Shimizu V, Perez de Diego R, Lorenzo L, Seya T, Matsumoto M, et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 121(12) ページ: 4889-4902
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TLR3-TICAM-1 pathway is mandatory for innate immune responses to poliovirus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi, H., M. Okamoto, K. Fujii, T. Kawanishi, M. Matsumoto, S. Koike, and T. Seya
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 187 ページ: 5320-5327
  • 査読あり
• [雑誌論文] DDX60, a DHXD/H box helicase, is a novel antiviral factor promoting RIG-I-like receptor-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, M., H. Oshiumi, M. Matsumoto, and T. Seya
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 31(18) ページ: 3802-3819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Raftlin is involved in the nucleocapture complex to induce poly(I:C)-mediated TLR3 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A. M. Tatematsu, K. Saeki, S. Shibata, H. Shime, A. Yoshimura, C. Obuse, T. Seya, and M. Matsumoto
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 286 ページ: 10702-10711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral responses induced by the TLR3 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., H. Oshiumi, and T. Seya
  • 雑誌名: Rev. Med. Virol.(Review) 巻: 21 ページ: 67-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自然免疫と癌治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、押海裕之、志馬寛明、松本美佐子
  • 雑誌名: 実験医学 巻: vol.29 No.2(増刊) ページ: 111-118
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase Riplet is essential for RIG-I-dependent innate innate immune responses to RNA virus infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi, H. M. Miyashita, N. Inoue, M. Okabe, M. Matsumoto, and T. Seya
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 8 ページ: 496-509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a poly I:C-inducible membrane protein that participates in dendritic cell-mediated natural killer cell activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ebihara, T., M. Azuma, H. Oshiumi, J. Kasamatsu, K. Iwabuchi, K. Matsumoto, H. Saito, T. Taniguchi, M. Matsumoto, and T. Seya
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 207 ページ: 2675-2687
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular mechanism for Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor molecule-1-mediated IRF-3 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M., A. Ishii, H. Oshiumi, M. Horiuchi, F. Inagaki, T. Seya, and M. Matsumoto
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 285 ページ: 20128-20136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pattern recognition receptors of innate immunity and their application to tumor immunotherapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Seya, T., H. Shime, T. Ebihara, H. Oshiumi, and M. Matsumoto
  • 雑誌名: Cancer Sci.(Review) 巻: 101 ページ: 313-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLRシグナルによるクロスプレゼンテーション制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東正大、松本美佐子、瀬谷司
  • 雑誌名: 臨床免疫(科学評論社) 巻: 54 ページ: 527-534
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus (EBV)-encoded small RNA is released from EBV-infected cells and activates signaling from toll-like receptor 3 (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwakiri, D., L. Zhou, M Samanta, M. Matsumoto, T. Ebihara, T. Seya, S. Imai, M. Fujieda, K. Kawa, and K. Takada
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 206 ページ: 2091-2099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Riplet/RNF135, a RING-finger protein, ubiquitinates RIG-I to promote interferon-b induction during the early phase of viral infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi, H., M. Matsumoto, S. Hatakeyama, and T. Seya
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 284 ページ: 807-817
  • 査読あり
• [雑誌論文] The extrinsic RNA-sensing pathway for adjuvant immunotherapy of cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Seya, T., and M. Matsumoto
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother(Review) 巻: 58 ページ: 1175-1184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional evolution of the TICAM-1 pathway for extrinsic RNA sensing (2009)
  • 著者名/発表者名: Seya, T., M. Matsumoto, T. Ebihara, and H. Oshiumi
  • 雑誌名: Immunol. Reviews(Review) 巻: 227 ページ: 44-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] 樹状細胞パターン認識と関連分子のがんワクチンへの応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、松本美佐子
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 61(11) ページ: 2378-2385
• [雑誌論文] アジュバントによる樹状細胞制御の分子機構と抗腫瘍免疫 (2009)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、志馬寛明、松本美佐子
  • 雑誌名: 実験医学 巻: Vol.27 No.14(9月号) ページ: 2194-2200
• [雑誌論文] Toll様受容体の機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子、瀬谷司
  • 雑誌名: 生化学 巻: Vol.81 No.3 ページ: 156-164
• [学会発表] Tumoricidal activity of tumor-associated macrophages induced by RNA adjuvant therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Shime, H., M. Matsumoto, and T. Seya
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] PolyI:C-induced cross-priming and antitumor CTL depends on the TICAM-1 pathway in mouse Ag-presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Azuma, M., T. Ebihara, M. Matsumoto, and T. Seya
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] Raftlin is essential for poly(I:C) cellular uptake in human myeloid dendritic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M., Watanabe A., Seya T
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Santa Fe(Workshop)
  • 年月日: 20110213-16
• [学会発表] RNA adjuvants that induce multiple effectors by dendritic cells for facilitating antitumor immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Seya T., Shime H., Azuma M., Matsumoto M.
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Santa Fe
  • 年月日: 20110213-16
• [学会発表] UNC93B1 physically associates with human TLR8 and regulates TLR8-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., H. Itoh, A. Watanabe, K. Iwano, K. Funami, T. Seya, and M. Matsumoto
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Virus-derived single-stranded RNA with stable secondary structure extracellularly activates Toll-like receptor 3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., T. Seya, and M. Matsumoto
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo Convention Center, Sapporo
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] Identification of a novel protein that participates in poly(I:C) cellular uptake (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A., Seya T., Matsumoto M.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: PORTOPIA HOTEL, Kobe(Workshop)
  • 年月日: 20100822-27
• [学会発表] Identification of Leu194 as a key residue of Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor molecule-1-mediated IRF-3 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M., Seya T., Matsumoto M.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: PORTOPIA HOTEL, Kobe
  • 年月日: 20100822-27
• [学会発表] Analysis of the uptake protein fordouble-stranded RNA (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡部綾子、瀬谷司、松本美佐子
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 20091202-04
• [学会発表] Structural and functional analysis of TICAM-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M., Watanabe A., Oshiumi H., Seya T., Matsumoto M.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 20091202-04
• [図書] 生物学実践問題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子、他
  • 総ページ数: 177
  • 出版者: 南光堂
• [図書] 補体への招待 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子,他
  • 総ページ数: 231
  • 出版者: メジカルビュー社
• [産業財産権] アジュバント活性を有する新規核酸およびその利用 (2011)
  • 発明者名: 松本美佐子、瀬谷司
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許, PCT/JP2011/067143
  • 出願年月日: 2011-07-27
  • 外国
• [産業財産権] アジュバント活性を有する新規核酸およびその利用 (2010)
  • 発明者名: 松本美佐子、瀬谷司
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許, 特願 2010-169407
  • 出願年月日: 2010-07-28