内因性カンナビノイドによる逆行性シナプス伝達の脳機能・脳病態における役割の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21220006
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 狩野 方伸 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40185963)
• 研究分担者: 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325) ; 少作 隆子 金沢大学, 保健学系, 教授 (60179025) ; 岸本 泰司 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (90441592)
• キーワード: 神経科学 / シグナル伝達 / シナプズ / 生理学 / 脳・神経

研究概要

脳のシナプスにおいて、マリファナ類似物質(内因性カンナビノイド:eCB)が逆行性伝達物質として働くが、その主体は、ジアシルグリセロールリパーゼα(DGLα)によって作られる2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)であると考えられる。平成22年度は、DGLα欠損マウスの解析を中心に、以下の4項目について研究した。
1.海馬において、グリア細胞ではなくニューロンに存在するProtease-activated recepbor 1(PAR1)の活性化が2-AGを放出し、シナプス伝達抑圧を起こすことを明らかにした。また、2-AGの分解酵素モノアシルグリセロールリパーゼ(MGL)の欠損マウスでは、持続的に2-AG濃度が上昇しており、シナプス前部のCB1カンナビノイド受容体の機能低下がみられた。
2.MGL欠損マウスの小脳において、逆行性抑圧が有意に延長していたことから、2-AG分解系が逆行性シナプス伝達の長さを調節すると考えられた。また、側坐核や扁桃体の逆行性シナプス伝達もDGLα欠損マウスで消失しており、これらの部位でも2-AGが逆行性伝達物質であると結論された。
3.DGLα及びCB1の欠損マウスにおいて、麻酔下で膜透過性のCa2+感受性蛍光色素を小脳に注入して多数の細胞に取り込ませ、細胞内Ca2+濃度上昇を指標にして、プルキンエ細胞集団の活動をin vivoで記録した。自発活動に関しては特に異常はみられなかった。
4.DGLα欠損マウスでは不安のレベルが亢進し、モルヒネによる薬物依存が起こらないが、海馬依存的学習課題は正常であった。カイニン酸腹腔内投与による海馬てんかん発作が起きやすく、キンドリング刺激によるてんかん焦点形成も起こりやすかった。以上から、2-AGがてんかん発作発生及び焦点形成を抑制していることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Complementary synaptic distribution of enzymes responsible for synthesis and inactivation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol in the human hippocampus (2011)
  • 著者名/発表者名: Ludanyi A, Sherry Shu-Jung Hu, S, Yamazaki M, Tanimura A, Piomelli D, Masahiko WatanabeM, Kano M, Sakimura K, Maglbczky Z, Mackie K, Freund TF, Katona I
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 174 ページ: 50-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal protease-activated receptor 1 drives synaptic retrograde signaling mediated by the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Yamazaki M, Sakimura K, Kano M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 ページ: 3104-3109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique inhibitory synapse with particularly rich endocannabinoid signaling machinery on pyramidal neumns in basal amygdaloid nucleus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T Uchigashima M, Yamasaki M, Katona I, Yamazaki M, Sakimura K, Kano M, Yoshioka M, Watanabe M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 3059-3064
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for myosin Va in cerebellar plasticity and motor leaming : apossible mechanism underlying neurological disorder hl myosin Va .disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Kishimoto Y, Tanaka M, Hashimoto K, Hirashima N, Murata Y, Kano M, Takagishi Y
  • 雑誌名: J Neumsci 巻: 31(印刷中)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo two-photon uncaging of glutamate reveaEng the structure-fhnction relationships of dendritic spines in the neocortex of adult mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi J, Nagaoka A, Watanabe S, Ellis-Davies GCR, Kitamura K Kano M, Matsuzaki M, Kasai H
  • 雑誌名: J Physiol(Lond) 巻: 589(印刷中)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocannabinoids and retrograde modulation of synaptic transmission (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Shosaku T Tanimura A, Hashimotodani Y;Kano M
  • 雑誌名: Neuroscientist 巻: 17(印刷中)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of pre- and postsynaptic activity in thalamocortical axonbranching (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Uesaka N, Hayano Y, Tabata T, Kano M, Yamamoto N
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 7562-7567
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new multiple-drug applicator with minimal drug cross-talk, leakage, and consumption (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Shimomura T, Hosoguchi M, Kano M, Fukurotani K, Tabata T
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 66 ページ: 412-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] TARPs γ-2 and γ-7 are essential for AMPA receptor expressionin the cerebellum (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Fukaya M, Hashimoto K, Yamasaki M, Tsujita M, Itakura M, Abe M, Natsume R, Takahashi M, Kano M, Sakimura K, Watanabe M
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 31 ページ: 2204-2220
  • 査読あり
• [雑誌論文] カンナビノイド受容体-逆行性シナプス伝達を担う分子- (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本谷祐輝、狩野方伸
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 233 ページ: 912-917
• [雑誌論文] 長期抑圧(LTD) (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷村あさみ、橋本谷祐輝、狩野方伸
  • 雑誌名: Chnical Neuroscience 巻: 28 ページ: 873-875
• [雑誌論文] 古典的条件づけの学習理論と可逆的遺伝子発現制御システムを用いた実験的検証 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 雑誌名: 生物物理 巻: 50 ページ: 195-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar mechanisms underlying encoding and consoHdation of classical eyeblink conditionillg in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y
  • 雑誌名: NeuroscL Res.(SupPlement) 巻: 68 ページ: e38
• [学会発表] 歯状回における2-アラキドノイルグリセロールを介した逆行性シグナル伝達機構の分子解剖学的基盤は苔状細胞-顆粒細胞シナプス間のクロストークを示唆する (2011)
  • 著者名/発表者名: 内ヶ島基政、山崎真弥、山崎美和子、谷村あさみ、崎村建司、狩野方伸、渡辺雅彦
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会・第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 誌上発表
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] APPxPS2 Tgマウスにおける加齢依存性学習障害の検出 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡県静岡市静岡県立大学
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 内因性カンナビノイドの2-アラキドニルグリセロールは、麻酔下および自由行動下のマウスの海馬歯状回における長期増強を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅谷佑樹、谷村あさみ、山崎真弥、崎村建司、狩野方伸
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会・第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 誌上発表
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Emotional behaviors in mice lacking the endocannabinoid synthesizing enzyme diacylglycerol lipase α (2011)
  • 著者名/発表者名: Cagniard, B., Tanimura, A., Yamazaki, M, Sakimura, K, Kano, M.
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会・第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 誌上発表
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] アルツハイマー病の分子機構と検出法の探索～行動学からのアプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 学会等名: 第3回AD研究会(私立大学戦略的基盤形成支援事業)
  • 発表場所: 香川県さぬき市グリーンヒル大串
  • 年月日: 2011-03-06
• [学会発表] Activity-dependent strengthening of single climbing fiber synaptic inputs in Purkinje cells of developing cerebellum (2010)
  • 著者名/発表者名: Kallo, M., Kawamura, Y, Nakayama, H., Kitamura, K
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Loss of cerebellar granule cell AMPA receptors contributes to ataxia in stargazer mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Yamazaki
  • 学会等名: NEUROSCIENCE2010
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, the U.S.A.
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] Activity-dependent maturation of climbing fiber to Purkinje cell synapses during postnatal cerebellar development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaao, M.
  • 学会等名: International Workshop : High Resolution Optical Imaging of the Living Brain
  • 発表場所: Neue Aula, Tubingen, Gemany
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Activity-dependent ehmination of redundallt climbing fiber synapsesduring postnatal cerebellar development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kano, M.
  • 学会等名: 3rd International Workshop : Molecular and Cellular Mechanisms of Axon Degeneration
  • 発表場所: Eibsee Rotel, Eibsee, Gemally
  • 年月日: 2010-10-05
• [学会発表] PS2遺伝子変異導入アルツハイマーモデルマウスにおける瞬目反射条件付けの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 学会等名: 日本生物物理学会第48回年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市東北大学
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 内因性カンナビノイドによる逆行性シナプス伝達修飾 (2010)
  • 著者名/発表者名: 狩野方伸、橋本谷祐輝、谷村あさみ
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会・ 第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] 代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1)とアデノシンA1受容体(A1R)相互作用による小脳LTDの制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上窪裕二、藤田洋介、下村岳司、田端俊英、袋谷賢吉、櫻井隆、狩野方伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] 登上線維の発達過程におけるP/Q型電位依存性カルシウムチャネルの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本浩一、辻田実加、喜多村和郎、宮崎太輔、山崎真弥、Hee-Sup Shin、渡辺雅彦、崎村建司、狩野方伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] マウス瞬目反射条件付けにおける記憶の符号化と固定化の小脳機構(シンポジウム小脳の回路:発達と可塑性の最前線) (2010)
  • 著者名/発表者名: 岸本泰司
  • 学会等名: 第33回日本神経科学学会大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] プルキンエ細胞選択的ノツクアウトを用いた小脳AMPA受容体サブユニットの生理機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部学、橋本浩一、宮崎太輔、畦地裕統、夏目里恵、渡辺雅彦、狩野方伸、崎村建司
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 扁桃体基底外側核におけるカンナビノイドおよびセロトニンを介するシナプス伝達調整機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田隆行、内ヶ島基政、泉剛、山口拓、狩野方伸、渡辺雅彦、吉岡光弘
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] TARPγ2、γ7は小脳AMPA型グルタミン酸受容体の機能的構成成分である (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎真弥、深谷昌弘、橋本浩一、山崎美和子、板倉誠、高橋正身、狩野方伸、渡辺雅彦、崎村建司
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] ジアシルグリセロールリパーゼαによって産生される2-アラキドノイルグリセロールが、逆行性のシナプス伝達抑圧を引き起こす (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷村あさみ、山崎真弥、橋本谷祐輝、内ヶ島基政、川田慎也、阿部学、北芳博、橋本浩一、清水孝雄、渡辺雅彦、崎村建司、狩野方伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] Analysis of physiological functions of cerebellar AMPA receptor subunitsusing a Purkinje cell-celective gene targeting system. (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部学
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 中枢神経系の組織培養細胞における効果的な神経活動の操作 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三國貴康、上阪直史、狩野方伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] GluD2(GluRσ2)ノツクアウトマウスの小脳プルキンエ細胞集団の2光子カルシウムイメージング解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋爪幹、喜多村和郎、崎村建司、狩野方伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 小脳を延髄との共培養標本を用いたシナプス発達のメカニズムを解明するためのアプローチ方法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上阪直史、三國貴康、狩野方伸
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 合同大会NEURO 2010
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] Transmembrane AMPA receptor regulatory protein gamma-2 and gamma-7 are essential for cerebellar AMPA receptor complex (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, M., Fukaya, M, Hashimoto, K, Kano, M., Watanabe, M., Sakimura, K.
  • 学会等名: 7th FENS Forum of European Neuroscienoe
  • 発表場所: RAI Convendon Centre, Amsterdam, The Netherlands
  • 年月日: 2010-07-06
• [学会発表] Retrograde synaptic suppression in the cerebellum, hippocampus and striatum is mediated by 2-arachidonoylglycerol produced by diacylglycerol lipase alpha (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanimura, A., Yamazaki, M., Hashimotodalli, Y, Uchigashima, M., Kawata, S., Abe, M, Kita, Y, Hashimoto, K, Shimizu, T., Watanabe, M., Sakimura, K., Kano, M.
  • 学会等名: 7th FENS Forum of European Neuroscienoe
  • 発表場所: RAI Convention Centre, Amsterdam, The Netherlands
  • 年月日: 2010-07-06
• [学会発表] Transmembrane AMPA receptor regulatory protein gamma-2 and gamma-7 are essential for AMPA receptor complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Yamazaki
  • 学会等名: FENS Forum 2010
  • 発表場所: RAI Convention Centre Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 2010-07-06
• [学会発表] Involvement of GluN2A Tyrosine phosphorylation in depression-relatedbahavior (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa, T., Talliguchi, S., Tanimura, A., Kiyama, Y, Tezuka, T., Kallo, M., Manabe, T., Yamamoto, T.
  • 学会等名: 7th FENS Forum of European Neuroscienoe
  • 発表場所: RAI Convention Centre, Amsterdam, The Netherlands
  • 年月日: 2010-07-05
• [学会発表] Production and degradation of endocannabinoids mediating retrograde suppression of synaptic transmission (2010)
  • 著者名/発表者名: Kano, M.
  • 学会等名: 7th FENS Fomm of Eumpean Neuroscience
  • 発表場所: RAI Convention Centre, Amsterdam, The Netherlallds
  • 年月日: 2010-07-04
• [学会発表] Spike timing-dependent strengthening of climbing fiber inputs in developing cerebellum. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kano, M.
  • 学会等名: Jacques Monod Conference
  • 発表場所: Biological Station, CNRS, Roscoff, France
  • 年月日: 2010-07-01
• [学会発表] Simultaneous two-photoll calcium imaging and patch-clamp recordings in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, K, Hausser, M., Kano, M.
  • 学会等名: Jacques Monod Conibrence
  • 発表場所: Biological Station, CNRS, Roscoff, France
  • 年月日: 2010-07-01
• [学会発表] 中枢神経系の組織培養細胞への遺伝子導入方法の応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三国貴康、上阪直史、狩野方伸
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 岩手県盛岡市盛岡市民文化ホール(マリオス)
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] 逆行性シナプス伝達を仲介する内因性カンナビノイド産生の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本谷祐輝、少作隆子、谷村あさみ、狩野方伸
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 岩手県盛岡市いわて県民情報交流センター(アイーナ)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] 小脳登上線維・プルキンエ細胞シナプスの生後発達におけるP/Q型電位依存性カルシウムチャネルの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本浩一、辻田実加、宮崎太輔、山崎真弥、喜多村和郎、Hee-sup Shin、渡辺雅彦、崎村建司、狩野方伸
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 岩手県盛岡市盛岡市民文化ホール(マリオス)
  • 年月日: 2010-05-19
• [学会発表] ES細胞における相同組換え効率上昇法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 阿部学
  • 学会等名: 第57回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 京都府京都市京都テルサ
  • 年月日: 2010-05-12
• [図書] Synaptogenesis and Synaptic elimination.In : Handbook of Cerebellum and Cerebellar Disorders, Mario Mallto, Donna Gruol, Jeremy Schmahmann, Nori Koibuchi, Ferdinando Rossi, (eds) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Watanabe M.
  • 出版者: Springer(印刷中)(掲載確定)
• [図書] 内因性カンナビノイドによるシナプス伝達修飾実験医学28(増刊号/分子から個体へと深化する脂質生物学.佐々木雄彦、横溝岳彦、竹縄忠臣/編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 橋本谷祐輝、谷村あさみ、狩野方伸
  • 総ページ数: 938(912-917)
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科神経生理学教室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~neufophy/kano%201ab/Top.html
• [産業財産権] ES細胞における相同組換え効率を改善する方法 (2010)
  • 発明者名: 暗村建司・阿部学・八矢幸大
  • 権利者名: 国立大学法人 新潟大学
  • 産業財産権番号: 特願2010・228524
  • 出願年月日: 2010-10-08