細胞接着とシグナル伝達による細胞の形態形成機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21227005
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高井 義美 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60093514)
• 研究分担者: 下野 洋平 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90594630) ; 水谷 清人 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50559177) ; 栗田 宗一 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30595484) ; 溝口 明 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90181916) ; 扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236)
• 研究期間 (年度): 2009-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アドヘレンスジャンクション / タイトジャンクション / 異種細胞間接着 / ネクチン / ネクチン様分子 / アファディン

研究実績の概要

本年度は研究計画の達成に向けて、以下の研究を実施した。
(1) 上皮細胞におけるアドヘレンスジャンクション(AJ)とタイトジャンクション(TJ)の位置決定機構と細胞丈の決定機構：上皮細胞では細胞接着が完成すると、細胞極性によりTJが常にAJの頭頂側に形成される。本年度は、ネクチンの裏打ち分子アファディンとPLEKHA7の結合がAJ形成に必須であること、ネクチンとJAMはTJとAJの位置決定機構に必須の要素であること、およびネクチンとアファディンの結合部位の結晶構造を解明した。さらに、アファディンが腸管のパネット細胞の細胞接着の形成、細胞形態の維持、および配置に必須の働きをすることを組織レベルで解明した。
(2) 上皮－間葉転換と間葉－上皮転換における形態変化の分子機構：上皮細胞の運動先導端において、ネクチン様分子(Necl)-5は血小板由来成長因子受容体やインテグリンαvβ3と協調して方向性のある細胞運動に働く。また、Necl-2はヘミデスモソームの安定性制御に重要である。本年度は、マイクロＲＮＡ-199aが糖鎖修飾機構の制御を介してNecl-2の発現抑制とErbB2/ErbB3シグナル伝達系の活性化に働くこと、およびNecl-4がヘミデスモソームの形成や細胞増殖の接触阻害に働くことを解明した。
(3) 神経細胞におけるシナプスの形成・リモデリング機構と軸索の選択的形成機構：軸索が別の神経細胞の樹状突起と接着してシナプスを形成する際にシナプス結合部に形成されるPuncta adherentia junctionにネクチンとアファディンは局在する。本年度は、アファディンが前シナプスの機能分化にも必須であること、神経細胞の樹状突起の形態形成にアダプター分子ZO-1が重要であること、およびNecl-2がErbB4の活性制御を通じて興奮性シナプスの形成に関与することを解明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nectin-1 spots as a novel adhesion apparatus that tethers mitral cell lateral dendrites in a dendritic meshwork structure of the developing mouse olfactory bulb. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Fujiwara T, Rikitake Y, Maruo T, Mandai K, Kimura K, Kayahara T, Wang S, Ioth Y, Sai K, Mori M, Mori K, Mizoguchi A, Takai Y.
  • 雑誌名: J Comp Neurol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The cell adhesion molecule necl-4/cadm4 serves as a nobel regulator for contact inhibition of cell movement and proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamana S, Tokiyama A, Mizutani K, Hirata K, Takai Y, Rikitake Y.
  • 雑誌名: PloS One. 巻: 10 ページ: e0124259
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0124259.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) tax requires CADM1/TSLC1 for inactivation of the NF-κB inhibitor A20 and constitutive NF-κB signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pujari R, Hunte R, Thomas R, van der Weyden L, Rauch D, Ratner L, Nyborg JK, Ramos JC, Takai Y, Shembade N.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 16 ページ: e1004721
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1004721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nectins and nectin-like molecules in development and disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mandai K, Rikitake Y, Mori M, Takai Y.
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 112 ページ: 197-231
  • DOI: 10.1016/bs.ctdb.2014.11.019.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structure of afadin PDZ domain-nectin-3 complex shows the structural plasticity of the ligand-binding site. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Goda N, Tamashiro T, Narita H, Satomura K, Tenno T, Nakagawa A, Oda M, Suzuki M, Sakisaka T, Takai Y, Hiroaki H.
  • 雑誌名: Protein Sci. 巻: 24 ページ: 376-385
  • DOI: 10.1002/pro.2628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of the cellular composition in seminiferous tubules in normal and genetically modified infertile mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Wakayama T, Takai Y, Iseki S.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 63 ページ: 99-113
  • DOI: 10.1369/0022155414562045.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic ablation of afadin causes mislocalization and deformation of Paneth cells in the mouse small intestinal epithelium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka-Okamoto M, Itoh Y, Miyoshi J, Mizoguchi A, Mizutani K, Takai Y, Inoue M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e110549.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110549.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Afadin requirement for cytokine expressions in keratinocytes during chemically induced inflammation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Iwata T, Takai Y, Birchmeier W, Yamato M, Okano T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 ページ: 842-852
  • DOI: 10.1111/gtc.12184.
• [雑誌論文] s-Afadin binds more preferentially to the cell adhesion molecules nectins than l-afadin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Kurita S, Miyata M, Maruo T, Mandai K, Rikitake Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 ページ: 853-863
  • DOI: doi: 10.1111/gtc.12185.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Syntaxin-binding protein STXBP5 inhibits endothelial exocytosis and promotes platelet secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhu Q, Yamakuchi M, Ture S, de la Luz Garcia-Hernandez M, Ko KA, Modjeski KL, LoMonaco MB, Johnson AD, O'Donnell CJ, Takai Y, Morrell CN, Lowenstein CJ.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 ページ: 4503-4516
  • DOI: 10.1172/JCI71245.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet secretion and hemostasis require syntaxin-binding protein STXBP5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye S, Huang Y, Joshi S, Zhang J, Yang F, Zhang G, Smyth SS, Li Z, Takai Y, Whiteheart SW.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 ページ: 4517-4528
  • DOI: 10.1172/JCI75572.
• [雑誌論文] Suppression of the TGF-β1-induced protein expression of SNAI1 and N-cadherin by miR-199a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Mizutani K, Minami A, Nobutani K, Kurita S, Nagino M, Shimono Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 ページ: 667-675.
  • DOI: 10.1111/gtc.12166.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Afadin regulates puncta adherentia junction formation and presynaptic differentiation in hippocampal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima D, Mandai K, Maruo T, Supriyanto I, Togashi H, Inoue T, Mori M, Takai Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e89763
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089763.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant cochlear hair cell attachments caused by Nectin-3 deficiency result in hair bundle abnormalities. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Kominami K, Wang S, Togashi H, Hirata K, Mizoguchi A, Rikitake Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Development. 巻: 141 ページ: 399-409
  • DOI: 10.1242/dev.094995.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Absence of primary cilia in cell cycle-arrested human breast cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobutani K, Shimono Y, Yoshida M, Mizutani K, Minami A, Kono S, Mukohara T, Yamasaki T, Itoh T, Takao S, Minami H, Azuma T, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 ページ: 141-152
  • DOI: doi: 10.1111/gtc.12122
• [雑誌論文] Genetic deletion of afadin causes hydrocephalus by destruction of adherens junctions in radial glial and ependymal cells in the midbrain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Maruo T, Majima T, Ishizaki H, Tanaka-Okamoto M, Miyoshi J, Mandai K, Takai Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e80356.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080356.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nectin and junctional adhesion molecule are critical cell adhesion molecules for the apico-basal alignment of adherens and tight junctions in epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Kuramitsu K, Rikitsu E, Kurita S, Ikeda W, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 18 ページ: 985-998.
  • DOI: 10.1111/gtc.12091.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of dendritic filopodial interactions by ZO-1 and implications for dendrite morphogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komaki R, Togashi H, Takai Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e76201.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076201.
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association analysis of the DISC1 gene with schizophrenia in the Japanese population and DISC1 immunoreactivity in the postmortem brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ratta-Apha W, Hishimoto A, Mouri K, Shiroiwa K, Sasada T, Yoshida M, Supriyanto I, Ueno Y, Asano M, Shirakawa O, Togashi H, Takai Y, Sora I.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 77 ページ: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.08.010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Binding between the junctional proteins afadin and PLEKHA7 and implication in the formation of adherens junction in epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurita S, Yamada T, Rikitsu E, Ikeda W, Takai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 29356-29368
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M113.453464.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necl-2/CADM1 interacts with ErbB4 and regulates its activity in GABAergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Inoue E, Deguchi-Tawarada M, Matsui C, Togawa A, Nakatani T, Ono Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci. 巻: 56 ページ: 234-243
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2013.06.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins exert the pleiotropic effects through small GTP-binding protein dissociation stimulator upregulation with a resultant Rac1 degradation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Fukumoto Y, Nochioka K, Minami T, Kudo S, Shiba N, Takai Y, Williams CL, Liao JK, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 1591-1600
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300922.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of Necl-4/CADM4 with ErbB3 and integrin α6 β4 and inhibition of ErbB2/ErbB3 signaling and hemidesmosome disassembly. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama H, Mizutani K, Kurita S, Okimoto N, Shimono Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 18 ページ: 519-528
  • DOI: 10.1111/gtc.12056.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nectin-like molecule-5 regulates intimal thickening after carotid artery ligation in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kureha F, Satomi-Kobayashi S, Kubo Y, Kinugasa M, Ishida T, Takai Y, Hirata K, Rikitake Y.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 1206-1211
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301425.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of the ST6 β-galactosamide α-2,6-sialyltransferase 1 (ST6GAL1)-catalyzed sialylation of nectin-like molecule 2/cell adhesion molecule 1 and enhancement of ErbB2/ErbB3 signaling by microRNA-199a. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minami A, Shimono Y, Mizutani K, Nobutani K, Momose K, Azuma T, Takai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 11845-11853
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.405993.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SBF-SEM 3D reconstitution analysis reveals alterations in composition and morphology of mouse hippocampal mossy fiber synapses by afadin knockout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Shujie Wang, Yu Itoh, Kousyoku Sai, Aika Kaito, Naoyuki Miyazaki, Kazuyoshi Murata, Tomohiko Maruo, Hideaki Yamamoto, Kenji Mandai, Yoshimi Takai, Akira Mizoguchi
  • 学会等名: 第１２０回日本解剖学会総会・全国学術集会・第92回日本生理学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Afadin plays an important role in formation of puncta adherentia junction and differentiation of presynapses in hippocampal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisaku Toyoshima, Kenji Mandai, Tomohiko Maruo, Irwan Supriyanto, Hideru Togashi, Takahito Inoue, Masahiro Mori, Yoshimi Takai
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] マイクロRNA-199aはTGFβ－1で誘導されるSNAI1とN-cadherinの発現を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木俊裕、水谷清人、南晶洋、信谷健太郎、梛野正人、下野洋平、高井義美
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Afadin-deficiency leads to the formation of double cortex by abnormal radial glial scaffold and cell-autonomous impairment of neuronal migration during development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Yamamoto, Kenji Mandai, Daijiro Konno, Tomohiko Maruo, Fumio Matsuzaki, Yoshimi Takai
  • 学会等名: 2014 CSHL Conference on Glia in Health & Disease
  • 発表場所: New York, NY, USA
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-21
• [学会発表] シグナル伝達と細胞接着―研究の歴史と展望― (2014)
  • 著者名/発表者名: 高井義美
  • 学会等名: 第１００回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Nectin and afadin in cell adhesion and signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Takai
  • 学会等名: Symposium on Membrane Biology, Univesity of Washington and Kobe University
  • 発表場所: Seattle, WA, USA
  • 年月日: 2014-03-27 – 2014-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Nectins Regulate the Mosaic Cellular Pattern Formation in the Olfactory Epithelium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Katsunuma, Hideru Togashi , Ken-ichi Nibu and Yoshimi Takai
  • 学会等名: 16th Asian Research Symposium in Rhinology (ARSR)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2013-08-29 – 2013-08-31