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2011 年度 実績報告書

インテリジェント人工核酸を搭載したナノDDSによる革新的分子標的治療薬の研究

研究課題

研究課題/領域番号 21229002
研究機関九州大学

研究代表者

佐々木 茂貴  九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (10170672)

研究分担者 原島 秀吉  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (00183567)
野村 政壽  九州大学, 医学部付属病院, 講師 (30315080)
永次 史  東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (90208025)
新藤 充  九州大学, 先導物質化学研究所, 教授 (40226345)
キーワード核酸医薬 / 薬物送達 / 2型糖尿病 / 疾患モデルマウス / ミトコンドリア / 機能性人工核酸
研究概要

本研究では、遺伝子応答性インテリジェント人工核酸を搭載した臓器特異的ナノDDSを合成し、疾患モデル動物での機能検証を経て、疾患関連mRNAおよびmiRNAを標的とするナノ分子標的治療薬の創製を目指す。
佐々木グループ:安定で2価金属イオン依存性の小さい、高い反応性の官能基転移人工核酸を開発した。詳細な分析により官能基の立体化学に依存することを見出した。原島グループとの共同でミトコンドリア病因遺伝子であるtRNALeu(UUR)遺伝子を標的にした官能基転移核酸を設計し、機能性核酸を合成した。標的RNAとの反応ではNiCl_2を添加しない条件でも効果的に標的シトシンを修飾できることを確認した。野村グループとの共同により、細胞内でmiRNAを標的とする評価系で人工核酸の効果を検討し、アンチmiRNA効果を確認した。mRNAに対して官能基転移反応が高収率で起こることを確認した。この修飾mRNAはタンパク質発現には大きな効果を与えないことが分かった。
永次グループ:2'-OMe型AVPが標的チミンに対して高選択的に反応することを見出した。前後配列が3'GXC5'に治しては、中性条件下、RNA中のウラシルに対して高効率に反応し、細胞内miRNAの阻害に成功した。
新藤グループ:各種のボンクレキン酸誘導体おまび単純化化合物を検討し、高活性なアポトーシス阻害物質を開発した。原島グループとの共同によりボンクレキン酸搭載MITO-Porterは抗アポトーシス効果を10-100倍向上させた。
野村グループ:肝細胞特異的Drp1KOマウスを作成し、表現型を解析したところインスリン感受性が良好で高脂肪食でも太らないことがわかり、新しい治療標的として有望であることを発見した。
原島グループ:これまで、ミトコンドリア移行性素子MTSを用いることにより移行能を飛躍的に向上させたMITO-Porterを構築し、mtDNAの存在するマトリクス領域へ送達可能である事を示した。オリゴ核酸のMITO-Porterへのパッケージング技術も確立しているので今後の評価を信頼性よく行うため、本年度はランゲルハンス氏島ミトコンドリアダイナミクスを観察できる系を確立した。siRNA封入R8-GALA-MENDを用いて肝臓における内在性遺伝子の発現抑制に成功したが、その阻害効果がin vitroとin vivoが異なっていた。本年度は詳細に検討することにより、効果の違いが細胞内取り込みによることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2種類の新規機能性核酸の開発に成功し、細胞内条件での検討および原島グループとの共同によるDDS検証がin vitroおよびin vivoで進行している。標的遺伝子は初期に設定して継続中のものと、期間中に変更したものがあるが、両方について機能性核酸による標的化検討が進行している。特にミトコンドリアと肝臓への標的化が具体的に進行し、低分子機能性分子の開発および疾患モデルマウスの開発が順調に進展している。また研究グループ全体の検討会およびグループ間の共同研究も進展しており、一部動物による評価が遅れている部分があるが、おおむね、糖尿病治療に向けた新しいナノ分子標的薬の創製にむけた検討が順調に進展している。

今後の研究の推進方策

機能性核酸(官能基転移およびクロスリンク)miRNAおよびmRNA標的による細胞実験を継続し、基礎データを踏まえて動物実験へと移行する。ミトコンドリアmRNA標的化実験を行い、原島グループとの共同により単離ミトコンドリアでの機能検証を行う。野村グループによって新しく標的としての有効性が確認されたDrp1のsiRNAによる阻害実験を行い、肝臓標的の糖尿病治療法としての可能性を検証する。新藤グループのミトコンドリア作動性低分子薬および永次グループによるクロスリンク核酸のプロドラッグ化を検討する。機能性核酸のin vivo利用に向けグループ間の共同研究をより活発化する。

  • 研究成果

    (45件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (37件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] OFF-to-ON type fluorescent probe for the detection of 8-oxo-dG in DNA by the Adap-masked ODN probe2012

    • 著者名/発表者名
      Y.Taniguchi, et al
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett.

      巻: 22 ページ: 543-546

    • DOI

      DOI:10.1016/j.bmcl.2011.10.093

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The oligodeoxynucleotide probes for the site-specific modification of RNA2011

    • 著者名/発表者名
      Sasaki, S., Onizuka, K. and Taniguchi, Y
    • 雑誌名

      Chem.Soc.Rev.

      巻: 40 ページ: 5698-5706

    • DOI

      10.1039/c1cs15066a

  • [雑誌論文] Adenosine-1,3-diazaphenoxazine Derivative for Selective Base Pair Formation with 8-Oxo-2'-deoxyguanosine in DNA2011

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi, Y, Kawaguchi, R, Sasaki, S.
    • 雑誌名

      J. Am. Chem. Soc.

      巻: 133 ページ: 7272-7275

    • DOI

      10.1021/ja200327u

  • [雑誌論文] Pin-Point Chemical Modification of RNA with Diverse Molecules through the Functionality Transfer Reaction and Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition Reaction2011

    • 著者名/発表者名
      Onizuka K, et al
    • 雑誌名

      Chem.Comm

      巻: 47 ページ: 5004-5006

    • DOI

      DOI:10.10389/C1CC10582E

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optimization of Fluorescence Property of the 8-OxodGclamp Derivative for Better Selectivity for 8-Oxo-2'-deoxyguanosine2011

    • 著者名/発表者名
      Koga Y., et al
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 67 ページ: 6746-6752

    • DOI

      DOI:10.1016/j/.tet.2011.03.111

    • 査読あり
  • [学会発表] DNA上での協奏的な集積を目的とした多点相互作用部位を持つHoechst誘導体の合成2012

    • 著者名/発表者名
      江田裕則, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] 8-オキソグアノシン認識能向上を目指したAdap誘導体の合成2012

    • 著者名/発表者名
      深堀慶太郎, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] 芳香環とアルキルチミンを1位に有する人工核酸の合成と3本蓮鎖DNA形成能の評価2012

    • 著者名/発表者名
      岡村秀紀, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] 酸化損傷塩基8-ニトログアノシンに対する特異的認識分子の合成と評価2012

    • 著者名/発表者名
      渕靖史, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] 塩基欠損部位に対する特異的結合分子の結合特性評価2012

    • 著者名/発表者名
      阿部由紀子, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] Adap搭載プローブによるDNA中の8-oxodGの蛍光発光検出2012

    • 著者名/発表者名
      谷口陽祐, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-30
  • [学会発表] 金属カチオンにより活性化される誘起反応性官能基転移反応の開発2012

    • 著者名/発表者名
      實崎大地, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-29
  • [学会発表] 8-OxoG-clampの蛍光特性変化による8-オキソグアノシン認識能の向上を目指した新規誘導体の開発2012

    • 著者名/発表者名
      古賀洋平, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-29
  • [学会発表] (AT)n配列特異的にB→Z遷移を誘起するポルフィリン誘導体の開発2012

    • 著者名/発表者名
      佐々木英哲, et al
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学
    • 年月日
      2012-03-29
  • [学会発表] miRNAの、miRNAによる、miRNAのための制御2012

    • 著者名/発表者名
      柴田篤志, et al
    • 学会等名
      第10回システム創薬リサーチコア研究会
    • 発表場所
      九州大学
    • 年月日
      2012-02-21
  • [学会発表] Adenosine-1,3-Diazaphenoxazine Nucleoside Analog for Recognition of 8-Oxo-2'-deoxyguanosine in DNA2011

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Sasaki
    • 学会等名
      ICCEOCA-6NICCEOCA-2 2011
    • 発表場所
      The Chinese University of Hong Kong(組織委員)
    • 年月日
      2011-12-12
  • [学会発表] 高次構造認識のためのヘキスト誘導体の合成と評価2011

    • 著者名/発表者名
      江田裕則, et al
    • 学会等名
      第28回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      福岡大学
    • 年月日
      2011-12-11
  • [学会発表] 3本鎖DNA形成能をもつ1'1'-二置換ヌクレオシドの開発2011

    • 著者名/発表者名
      岡村秀紀, et al
    • 学会等名
      第28回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      福岡大学
    • 年月日
      2011-12-11
  • [学会発表] 酸化損傷塩基S8-ニトログアノシンを特異的に認識する低分子プローブの開発2011

    • 著者名/発表者名
      渕靖史, et al
    • 学会等名
      第28回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      福岡大学
    • 年月日
      2011-12-10
  • [学会発表] Specific Recognition and Detection of 8-oxodG in DNA by the Non-natural Type Base Pair Formation using Adenosine-1,3-diazaphenoxazine (Adap)2011

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Taniguchi, et al,
    • 学会等名
      AIMECS11(第8AFMC国際医薬化学シンポジウム)
    • 発表場所
      京王プラザホテル東京
    • 年月日
      2011-12-02
  • [学会発表] The Selevtive Recognition of the AP site with the Small Molecule Aimed at Biological Tool Title2011

    • 著者名/発表者名
      Yukiko Abe, et al
    • 学会等名
      AIMECS11(第8AFMC国際医薬化学シンポジウム)
    • 発表場所
      京王プラザホテル東京
    • 年月日
      2011-12-02
  • [学会発表] A Single Nucleotide Modification of RNA and DNA by Functionality Transfer Reaction2011

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Sasaki
    • 学会等名
      AIMECS11(第8AFMC国際医薬化学シンポジウム)
    • 発表場所
      京王プラザホテル東京
    • 年月日
      2011-12-02
  • [学会発表] ゲノム標的化学:DNAおよびRNAに対してピンポイント選択的認識および反応性分子の開発2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木茂貴
    • 学会等名
      第5回薬学研究フォーラムin東京
    • 発表場所
      日本薬学会長井記念ホール(東京都)(依頼講演)
    • 年月日
      2011-11-14
  • [学会発表] Adenosine-1,3-diazaphenoxazine (Adap) for Specific Recognition and Detection of 8-Oxo-2'-deoxyguanosine in DNA2011

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Taniguchi, et al
    • 学会等名
      ISNAC 2011(第38回国際核酸化学シンポジウム)
    • 発表場所
      北海道大学クラーク会館
    • 年月日
      2011-11-09
  • [学会発表] A new thymidine derivative capable of highly reactive cross-1 inking for RNA2011

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Nishimoto, et al
    • 学会等名
      ISNAC 2011(第38回国際核酸化学シンポジウム)
    • 発表場所
      北海道大学クラーク会館
    • 年月日
      2011-11-09
  • [学会発表] Synthesis and Evaluation of 1', 1'-disubstituted Nucleoside Analogues for the Formation of Non-natural Type Triplex DNA2011

    • 著者名/発表者名
      Hidenori Okamura, et al
    • 学会等名
      ISNAC 2011(第38回国際核酸化学シンポジウム)
    • 発表場所
      北海道大学クラーク会館
    • 年月日
      2011-11-09
  • [学会発表] 酸化損傷塩基の特異的認識を目指したアデノシン誘導体を含むオリゴヌクレオチドの合成および機能評価2011

    • 著者名/発表者名
      谷口陽祐, et al
    • 学会等名
      第37回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(あわぎんホール)
    • 年月日
      2011-11-08
  • [学会発表] 8-オキソグアノシン蛍光プローブ"8-oxoG-clamp"の認識能向上を目指した新規誘導体の合成2011

    • 著者名/発表者名
      古賀洋平, et al
    • 学会等名
      第37回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(あわぎんホール)
    • 年月日
      2011-11-08
  • [学会発表] New Recognition Molecules for 8-Oxo-2'-Deoxyguanosine2011

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Sasaki
    • 学会等名
      A3RONA 2011 Wuhan
    • 発表場所
      Wuhan Hongyi Hotel(invited)
    • 年月日
      2011-10-16
  • [学会発表] DNA中の8オキソグアノシン認識および検出可能な人工核酸の創製2011

    • 著者名/発表者名
      谷口陽祐, et al
    • 学会等名
      第5回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      つくば国際会議場「エポカルつくば」
    • 年月日
      2011-09-13
  • [学会発表] 塩基欠損箇所におけるWatson-Crick塩基対形成2011

    • 著者名/発表者名
      阿部由紀子, et al
    • 学会等名
      第5回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      つくば国際会議場「エポカルつくば」
    • 年月日
      2011-09-13
  • [学会発表] Selective Fluorescent Probe for 8-Oxoguanosine2011

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Sasaki, et al
    • 学会等名
      22nd French-Japanese Symposium of Medicinal and Fine Chemistry
    • 発表場所
      Rouen, France(組織委員)
    • 年月日
      2011-09-12
  • [学会発表] A NEW TOOL FOR SITE-SPECIFIC CHEMICAL MODIFICATION OF RNA2011

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Sasaki, et al
    • 学会等名
      7th Annual Meeting of the Oligonucleo-tide Therapeutics Society
    • 発表場所
      The Royal Library Copenhagen, Denmark
    • 年月日
      2011-09-09
  • [学会発表] Non-natural Nucleoside Analogs for Recognition of 8-Oxo-2'-deoxyguanosine2011

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Sasaki, et al
    • 学会等名
      6th Cambridge Symposium on Nucleic Acids Chemistry and Biology
    • 発表場所
      Queens' College Cambridge, UK(selected oral)
    • 年月日
      2011-09-05
  • [学会発表] 3本鎖認識配列の拡張を目指した新規1'、1'-二置換ヌクレオシドの開発2011

    • 著者名/発表者名
      岡村秀紀, et al
    • 学会等名
      アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2011
    • 発表場所
      大阪大学コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-09-02
  • [学会発表] RNA中ウラシル選択的な高反応性クロスリンク核酸の開発2011

    • 著者名/発表者名
      西本篤史, et al
    • 学会等名
      アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2011
    • 発表場所
      大阪大学コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-09-02
  • [学会発表] オルトメチルWNA誘導体のDNA鎖交換促進反応の機構解明研究2011

    • 著者名/発表者名
      谷口陽祐, et al
    • 学会等名
      アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2011
    • 発表場所
      大阪大学コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-09-02
  • [学会発表] イントロン型マイクロRNAのmicroprocessingはpre-mRNAスプライシングの第一段階と第二段階の間に進行する2011

    • 著者名/発表者名
      柴田篤志, et al
    • 学会等名
      アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2011
    • 発表場所
      大阪大学コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-09-02
  • [学会発表] 核酸医薬への期待と遺伝子標的化学のアプローチ2011

    • 著者名/発表者名
      佐々木茂貴
    • 学会等名
      創薬懇話会2011
    • 発表場所
      瀬戸内マリンホテル(岡山県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-06
  • [学会発表] Intronic Primary MicroRNA Is Processed during Splicing of the Host Messager RNA2011

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Shibata, et al
    • 学会等名
      RNA 2011
    • 発表場所
      Kyoto International Conferece Center
    • 年月日
      2011-06-15
  • [学会発表] DNA中8-oxodGと非天然型塩基対可能な人工核酸の開発2011

    • 著者名/発表者名
      谷口陽祐, et al
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
    • 発表場所
      東京工業大学大岡山キャンパス
    • 年月日
      2011-05-23
  • [学会発表] 8-オキソグアノシン蛍光プローブ"8-oxoG-clamp"の蛍光特性変化による認識能向上を目指した新規誘導体の合成2011

    • 著者名/発表者名
      古賀洋平, et al
    • 学会等名
      第21回万有福岡シンポジウム
    • 発表場所
      九州大学医学部百年講堂
    • 年月日
      2011-05-21
  • [備考]

    • URL

      http://bioorg.phar.kyushu-u.ac.jp/

  • [産業財産権] DNA及びRNAに対する化学架橋形成のための4-ビニルピリミジンヌクレオシド誘導体2011

    • 発明者名
      佐々木茂貴, 他
    • 権利者名
      九州大学
    • 産業財産権番号
      特許2011-168737
    • 出願年月日
      2011-08-01
  • [産業財産権] 水性検体溶液中の8-オキソグアノシンを高感度で定量検出する方法2011

    • 発明者名
      佐々木茂貴, 他
    • 権利者名
      九州大学
    • 産業財産権番号
      特許2011-68146
    • 出願年月日
      2011-08-24

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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