インテリジェント人工核酸を搭載したナノＤＤＳによる革新的分子標的治療薬の研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21229002
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 佐々木 茂貴 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (10170672)
• 研究分担者: 原島 秀吉 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (00183567) ; 兵藤 守 北海道大学, 薬学研究院, 特任助教 (30548186) ; 永次 史 東北大学, 多元物質科学研究, 教授 (90208025) ; 新藤 充 九州大学, 先導物質化学研究所, 教授 (40226345) ; 野村 政壽 九州大学, 医学部付属病院, 講師 (30315080)
• 研究期間 (年度): 2009-05-11 – 2014-03-31
• キーワード: 核酸医薬 / 薬物送達 / ナノメディスン / 2型糖尿病 / 疾患モデルマウス

研究概要

本研究では次世代核酸医薬の基盤構築を目的に疾患遺伝子を標的化するナノ分子標的薬の創製を目指し、 核酸医薬の設計、標的遺伝子の決定、目的臓器への輸送、疾患モデル動物による検証について融合研究を実施した。
miRNA-375標的とする新規人工核酸をβ-MENDに内包し、膵β細胞株MIN6に輸送しグルコース刺激によるインスリン分泌を増加させた。ボンクレキン酸誘導体をMITO-Porterで輸送することでアポトーシス抑制効果を著しく増強した。Drp1に対するsiRNAを搭載した肝指向性ナノエンベロープ (YSK-MEND)をマウス動物実験を行い、核酸医薬による新しい糖尿病治療の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] A nanocarrier system for the delivery of nucleic acids targeted to a pancreatic beta cell line (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y., Tabata M., Yasuzaki Y., Nomura M., Shibata A., Ibayashi Y., Taniguchi Y., Sasaki S., Harashima H.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 6430-6438
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.04.017
• [雑誌論文] Hepatic Monoacylglycerol O-acyltransferase 1 as a Promising Therapeutic Target for Steatosis, Obesity, and Type 2 Diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y., Suemitsu E., Kajimoto K., Sato Y., Akhter A., Sakurai Y., Hatakeyama H., Hyodo M., Kaji N., Baba Y., Harashima H
  • 雑誌名: Mol. Ther. Nucleic Acids 巻: 3 ページ: e154
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3062-2
• [雑誌論文] Smad2 disruption in mouse pancreatic b cells leads to islet hyperplasia and impaired insulin secretion due to the attenuation of ATP-sensitive K^+ channel activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura M., Hei-lay Z., Wang L., Morinaga H., Takayanagi R., Teramoto N.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 157-166
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3062-2
• [雑誌論文] 4-Vinyl-Substituted Pyrimidine Nucleosides Exhibit the Efficient and SelectiveFormation of Interstrand Cross-Links with RNA and duplex DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, A., Jitsuzaki, D., Onizuka, K., Taniguchi, Y., Nagatsugi, F. and Sasaki, S
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 41 ページ: 6774-6781
  • DOI: 10.1093/nar/gkt197
• [雑誌論文] The crosslink formation of 2'-OMe oligonucleotide containing 2-amino-6-vinyl- purine protects mRNA from miRNA- mediated silencing (2013)
  • 著者名/発表者名: Hagihara, S. Lin, W.C.,, Kusano, S., Chao, X.G., Hori, T., Imoto, S., Nagatsugi, F.
  • 雑誌名: Chem Biochem 巻: 14 ページ: 1427-1429
  • DOI: 10.1002/cbic.201300382
• [雑誌論文] Mitochondrial delivery of bongkrekic acid using a MITO-Porter prevents the induction of apoptosis in human HeLa cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y., Nakamura K., Furukawa R., Kawamura E., Moriwaki T., Matsumoto K., Okuda K., Shindo M., Harashima H
  • 雑誌名: J. Pharm Sci 巻: 102 ページ: 1008-1015
  • DOI: 10.1002/jps.23442
• [雑誌論文] The cell polarity protein mInsc regulates neutrophil chemotaxis via a noncanonical G protein signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamakura S., Nomura M., Hayase J., Iwakiri Y., Nishikimi A., Fukui Y., Takayanagi R., Sumimoto H.
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 26 ページ: 292-302
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.06.008
• [雑誌論文] An efficient antigene activity and antiproliferative effect by targeting the Bcl-2 or survivin gene with triplex forming oligonucleotides containing a W-shaped nucleoside analogue (WNA-βT) (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, Y. and Sasaki, S.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 10 ページ: 8336-8341
  • DOI: 10.1039/c2ob26431e
• [雑誌論文] An efficient and simple method for site-selective modification of O6-methyl-2'-deoxy- guanosine in DNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Onizuka, K., Nishioka, T., Li, Z., Jitsuzaki, D., Taniguchi, Y. and Sasaki S.
  • 雑誌名: Chem. Comm 巻: 48 ページ: 3969-3971
  • DOI: 10.1039/c2cc17621a
• [雑誌論文] Molecular design, synthesis, and evaluation of novel potent apoptosis inhibitors inspired from bongkrekic acid (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuda, K., Hasui, K., Abe, M., Matsumoto, K., Shindo, M
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 25 ページ: 2253-2260
  • DOI: 10.1021/tx300315h
• [雑誌論文] The oligodeoxynucleotide probes for the site-specific modification of RNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S., Onizuka, K. and Taniguchi, Y
  • 雑誌名: Chem.Soc.Rev. 巻: 40 ページ: 5698-5706
  • DOI: 10.1039/c1cs15066a
• [雑誌論文] Adenosine-1,3-diazaphenoxazine Derivative for Selective Base Pair Formation with 8-Oxo-2'-deoxyguanosine in DNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, Y, Kawaguchi, R, Sasaki, S.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 133 ページ: 7272-7275
  • DOI: 10.1021/ja200327u
• [雑誌論文] Activation and Alteration of Base Selectivity by Metal Cations in the Functionality-Transfer Reaction for RNA Modification (2010)
  • 著者名/発表者名: Onizuka, K.., Taniguchi, Y., Sasaki, S.
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem 巻: 21 ページ: 1508-1512
  • DOI: 10.1021/bc100131j
• [雑誌論文] A New Usage of Functionalized Oligodeoxynucleotide Probe for Site-SpecificModification of a Guanine Base within RNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Onizuka K, Taniguchi Y., Sasaki S.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 38 ページ: 1760-1766
  • DOI: 10.1093/nar/gkp930
• [雑誌論文] Highly Selective and Efficient Interstrand Cross-Linking Formation to Thymine Without Photo-Irradiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Hattori, K., Hirohama, T., Imoto, S., Kusano, S., Nagatsugi F.
  • 雑誌名: Chem. Comm ページ: 6463-6465
  • DOI: 10.1039/B915381K
• [雑誌論文] Efficient synthesis of bongkrekic acid. Three component convergent strategy (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Aso, H., Shindo, M
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 50 ページ: 4164-4166
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2009.04.129
• [学会発表] Genome-targeting chemistry for a new therapeutic approach, Frontiers in Medicinal Chemistry (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S
  • 学会等名: Joint German-Swiss Meeting on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Munich
  • 年月日: 2013-03-20
• [学会発表] Non-natural Nucleoside Analogs for Recognition of 8-Oxo-2'-deoxyguano- sine (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S
  • 学会等名: 1st International Symposium on Polymer Ecomaterials (PEM 2012)
  • 発表場所: Changchun, China
  • 年月日: 2012-08-21
• [学会発表] Molecular design of non-natural nucleosides for selective recognition and reaction with DNA and RNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S
  • 学会等名: 13th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] A New Tool for Site-Specific Modification of RNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S
  • 学会等名: Pharmaceutical Sciences World Congress
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2011-11-16
• [備考] 九大・佐々木研
  • URL: http://bioorg.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] ヌクレオシドアナログ誘導体およびその利用 (2013)
  • 発明者名: 佐々木茂貴, 谷口陽祐, 河口亮太
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/079789
  • 出願年月日: 2013-11-01
  • 外国
• [産業財産権] Drp1 欠損非ヒト哺乳動物 (2013)
  • 発明者名: 三原勝芳, 石原直忠, 野村政壽
  • 権利者名: 株式会社ジェンテック
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第5308651号
  • 取得年月日: 2013-07-05
• [産業財産権] 水性検体溶液中の8-オキソグアノシンを定量検出する方法 (2011)
  • 発明者名: 佐々木茂貴, 中川治, 李志春, 高木厚司, 齋藤幸代
  • 権利者名: 株式会社TASプロジェクト
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-68146
  • 出願年月日: 2011-03-25
• [産業財産権] DNA及びRNAに対する化学架橋形成のための4-ビニルピリミジンヌクレオシド誘導体 (2011)
  • 発明者名: 佐々木茂貴, 鬼塚和光, 西本篤史, 谷口陽祐
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-168737
  • 出願年月日: 2011-08-01
• [産業財産権] 官能基転移核酸を用いる迅速なRNA修飾方法 (2010)
  • 発明者名: 佐々木茂貴, 鬼塚和光, 谷口陽祐
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2010-202349
  • 出願年月日: 2010-09-09