マウスモデルを用いた消化器癌転移の研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21229005
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
• 研究分担者: 園下 将大 京都大学, 医学研究科, 講師 (80511857) ; 青木 耕史 京都大学, 医学研究科, 助教 (40402862) ; 青木 正博 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60362464)
• キーワード: 消化器癌 / 転移 / マウスモデル / 未分化骨髄球 / Notch

研究概要

1.未分化骨髄球(iMCs)による転移促進機構の解析
ヒト大腸癌の転移におけるiMCsの役割を明らかにするためにマウスの脾臓に大腸癌細胞を注入して肝臓へ播種させる手法を用いて解析したところ、癌細胞の転移増殖に先立って大量のiMCsが集簇することが分かった。この反応はCCR1受容体遺伝子のノックアウトマウスを宿主にすると起きず、転移増殖が抑制される。また、MMP9やMMP2遺伝子のノックアウトマウスではiMCsの集簇が起きるにも拘らず転移増殖は抑制される。更に、CCR1受容体の阻害薬でも、転移増殖を抑制でき、治療戦略の可能性が実証された。(Kitamura et al.PNAS,2010.)
2.Aes/Notchによる転移制御機構の解明
我々はマウスの大腸癌の転移抑制遺伝子Aesを同定した。多数のヒトの大腸癌検体でもAES遺伝子の原発巣での発現が転移巣では消失していた。分子シグナル伝達の解析の結果、Aes/AESはNotchシグナルの内在性阻害蛋白であることが明らかになり、Notchシグナル伝達の阻害で大腸癌の転移が抑制できる可能性を示唆した。また、転移抑制の機序は癌細胞の血管内への侵入や游出をAESが抑制するという機構によるものである。(Sonoshita et al.Cancer Cell,2011)
3.大腸癌進展の早期で重要なシグナル経路や分子が癌の転移の増大に果たす役割の解明
我々は先にApc遺伝子の変異による家族性大腸腺腫症のモデルマウスでmTORC1シグナル伝達の活性化を報告したが、この現象を詳しく解析したところ、c-Jun N-terminal kinaseが直接mTORC1の構成要素の一つであるRaptorをリン酸化することで活性化し、サイクリン等のタンパク合成を介して腺腫を拡大することが分かった。(Fujishita et al.Gastroenterology,2011)

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sonoshita M, Aoki M, Fuwa H, Aoki K, Hosogi H, Sakai Y, Hashida H, Takabayashi A, Sasaki M, Robine S, Itoh K, Yoshioka K, Kakizaki F, Kitamura K, Oshima M, Taketo MM.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 19 ページ: 125-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of colonic polyposis by homeoprotein CDX2 through its non transcriptional function that stabilizes p27^<Kip1>. (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Kakizaki F, Sakashita H, Manabe T, Aoki M, Taketo MM.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 593-602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance and mechanism of lymph node metastasis in cancer progression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada K, Taketo MM.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 1214-1218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reflections on the spread of metastasis to cancer prevention. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taketo MM.
  • 雑誌名: Cancer Prev.Res. 巻: 4 ページ: 324-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through mTOR complex1 activation in Apc^<716> mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujishita T, Aoki M, Taketo MM.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 140(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ras mutation cooperates with β-catenin activation to drive bladder tumourigenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ahmad I, Patel R, Liu Y, Singh LB, Taketo MM, Wu XR, Leung HY, Sansom OJ.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 2 ページ: E124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial Wnt/β-catenin signaling regulates palatal shelf fusion through regulation of Tgfβ3 expression. (2011)
  • 著者名/発表者名: He F, Xiong W, Wang Y, Li L, Liu C, Yamagami T, Taketo MM, Zhou C, Chen Y.
  • 雑誌名: Dev.Biol. 巻: 350 ページ: 511-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectodermal Wnt/β-catenin signaling shapes the mouse face. (2011)
  • 著者名/発表者名: Reid BS, Yang H, Melvin VS, Taketo MM, Williams T.
  • 雑誌名: Dev.Biol. 巻: 349 ページ: 261-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Catenin activation synergizes with PTEN loss to cause bladder cancer formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ahmad I, Morton JP, Singh LB, Radulescu SM, Ridgway RA, Patel S, Woodgett J, Winton DJ, Taketo MM, Wu XR, Leung HY, Sansom OJ.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 178-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDX Transcription Factors Positively Regulate Expression of Solute Carrier Family 5, Member 8 in the Colonic Epithelium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki F, Aoki K, Miyoshi H, Carrasco N, Aoki M and Taketo MM.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 138 ページ: 627-635
• [雑誌論文] LKB1 suppresses p21-activated kinase-1 (PAK1) by phosphorylation of Thr109 in the p21-binding domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Miyoshi H, Kojima Y, Okawa K, Aoki M, Taketo MM
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 18283-18290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of CCR1 suppresses colon cancer liver metastasis by blocking accumulation of immature myeloid cells in a mouse model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Fujishita T, Loetscher P, Revesz L, Hashida H, Kizaka-Kondoh S, Aoki M, Taketo MM.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 13063-13068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gibson P, Tong Y, Robinson G, Thompson MC, Currle DS, Eden C, Kranenburg TA, Hogg T, Poppleton H, Martin J, Finkelstein D, Pounds S, Weiss A, Patay Z, Scoggins M, Ogg R, Pei Y, Yang ZJ, Brun S, Lee Y, Zindy F, Lindsey JC, Taketo MM, Boop FA, Sanford RA, Gajjar A, Clifford SC, Roussel MF, McKinnon PJ, Gutmann DH, Ellison DW, Wechsler-Reya R, Gilbertson RJ.
  • 雑誌名: Nature 巻: 468 ページ: 1095-1099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal Mullerian duct retention in male mice with constitutively activated beta-catenin expression in the Mullerian duct Mesenchyme. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanwar PS, Zhang L, Tanaka Y, Taketo MM, Donahoe PK, Teixeira JM.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 107 ページ: 16142-16147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin signaling regulates postnatal development and regeneration of the salivary gland. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hai B, Yang Z, Millar SE, Choi YS, Taketo MM, Nagy A, Liu F.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 19 ページ: 1793-1801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of a beta-catenin gain-of-function mutant induces hyperplastic transformation in the mouse cornea. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Call MK, Yeh LK, Liu H, Kochel T, Wang IJ, Chu PH, Taketo MM, Jester JV, Kao WW, Liu CY.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 123 ページ: 1285-1294
  • 査読あり
• [学会発表] New mechanisms of colon cancer metastasis (2010)
  • 著者名/発表者名: 武藤誠
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸、日本
  • 年月日: 20101207-20101209
• [学会発表] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 園下将大
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸、日本
  • 年月日: 20101207-20101209
• [学会発表] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 園下将大
  • 学会等名: Notch研究会
  • 発表場所: 千葉、日本
  • 年月日: 20101108-20101109
• [学会発表] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 武藤誠
  • 学会等名: AACR Meeting on Colorectal Cancer : Biology to Therapy
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20101027-20101030
• [学会発表] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 武藤誠
  • 学会等名: Nature-CNIO Symposium : Frontiers in tumor progression
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 20101024-20101027
• [学会発表] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: 武藤誠
  • 学会等名: 第69回日本癌学会・学術総会
  • 発表場所: 大阪、日本(招待講演)
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through mTORC1 pathway activation in ApcΔ^<716> mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸、日本
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through mTOR complex 1 activation in ApcΔ^<716> mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤下晃章
  • 学会等名: 第69回日本癌学会・学術総会
  • 発表場所: 大阪、日本
  • 年月日: 2010-09-22
• [備考] 京都大学広報
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2010/100629_1.htm
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2010/110119_1.htm
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www4.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/frameTOP(J).htm