研究課題
1. 大腸がん細胞の転移を水先案内する未分化骨髄球の研究昨年度作出したCCR1-Venusレポーターマウスの肝臓に大腸がん細胞の転移巣を形成させたところ、転移巣周囲にVenus陽性細胞が集積することが確認できた。また、転移巣を構成する骨髄球系の細胞は4つの集団; 顆粒球、単球、好酸球およびFibrocytesに分類でき、顆粒球の一部がCCR1を発現していることが分かった。さらに、CCR1陽性細胞を含む顆粒球細胞が転移1日後で最も早く集積し、その後、残りの細胞集団が増加することも分かった。CCR1欠損マウスでは、顆粒球細胞の集積が野生型マウスと比べ減少していたことから、CCR1陽性細胞を含む顆粒球細胞が転移巣の形成に重要な役割を果たしていると考えられた。2. がん細胞の転移を制御するAesとNotch シグナルの機構解明大腸がん細胞株を用いたノックダウン、クロマチン免疫沈降及びレポーターアッセイの結果から、YY1とZEB1がAESの転写を抑制することが示唆された。またHDAC阻害薬はYY1に間接的に影響を与えることで、AESプロモーターのクロマチン構造を閉鎖型にさせ、AES遺伝子の転写を減少させることが明らかとなった。3. 大腸がんの転移における、発がん初期シグナルや分子の評価今年度は大腸がん組織においてmTORC1経路が活性化している細胞を免疫染色により検討した。興味深いことに、浸潤しているがん細胞ではmTORC1経路が活性化していなかった。また、既に浸潤が生じているマウスにmTORC1阻害薬を投与したところ、阻害薬投与により腫瘍の増大は抑制出来たものの、浸潤そのものを抑制する効果は確認できなかった。以上の結果から、大腸がんにおけるmTORC1経路の活性化は腫瘍の成長•拡大を促進するが、浸潤そのものはmTORC1経路に非依存的である事が明らかとなった。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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