炎症を背景とした消化器発癌過程におけるゲノム不安定性の生成機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21229009
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• 研究分担者: 木下 芳一 島根大学, 医学部, 教授 (30243306) ; 丸澤 宏之 京都大学, 医学研究科, 講師 (80324630) ; 渡邉 智裕 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40444468) ; 上田 佳秀 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378662)
• キーワード: AID / 遺伝子変異 / メチル化 / 遺伝子不安定性 / H.pylori / 癌幹細胞

研究概要

炎症による消化器発癌におけるAIDの役割を解明する目的で検討をおこない下記の成果を得た。
1)AIDをLgr5,villin,EpiCAM遺伝子に挿入した幹細胞特異的AID発現マウスを作成し、それぞれの発癌状況を検討した。その結果、これらのマウスでは、AID-TGマウスに比較して、消化管、肝臓特異的に発癌頻度が明らかに増加した。
2)H.pylori胃炎粘膜、HCV肝炎組織、潰瘍性大腸炎腸粘膜の組織からDNAを抽出して、次世代シーケンサーにて、全exome解析、あるいは重要な癌関連遺伝子をピックアップしたシーケンシング、さらにCGH解析をおこなった。その結果、これらの炎症組織においては、正常組織に比較して高頻度に遺伝子変異、欠失などが蓄積していた。またその程度は、炎症の程度と良く相関していた。また癌患者と非癌患者の組織を比較したところ、癌患者の非癌組織で、より顕著に遺伝子変異、欠失が認められた。
3)上記検討において、各臓器での遺伝子変異の集積パターンを見たところ、p53,CDKN2a-2b領域については、いずれの組織においても共通して、高頻度に遺伝子変異、あるいは遺伝子欠失が認められた。一方、胃粘膜においてはk-RASが、肝組織においてはc-MYCが、さらに腸粘膜においてはAPC変異の蓄積が特徴的であった。このことは、これらの変異が生じることが各臓器の癌の進展に関与することを示すとと同時に、遺伝子変異の入りやすさに各臓器で特異性があること、が各臓器の癌の遺伝子変異パターンを規定している可能性が示唆された。
4)In vitro実験で、ヒトの胃癌、肝癌細胞へのAIDの導入によって、遺伝子変異の導入と、脱メチル化が同時に生じていることが予備実験で判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting activation-induced cytidine deaminase prevents colon cancer development despite persistent colonic inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takai A, Marusawa H, Minaki Y, Watanabe T, Nakase H, Kinoshita K, Tsujimot G, ChibaT
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 1733-1742
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.352
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ is reciprocally involved in the concurrent development of organ-specific autoimmunity in the liver and stomach (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto S, Kido M, Aoki N, Nishiura H, Maruoka R, Ikeda A, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 45 ページ: 186-198
  • DOI: doi:10.3109/08916934.2011.616559
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Hes genes in intestinal development, homeostasis and tumor formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueo T, Imayoshi I, Kobayashi T, Ohtsuka T, Seno H, Nakase H, Chiba T, Kageyama R
  • 雑誌名: Development 巻: 139 ページ: 1071-1082
  • DOI: doi:10.1242/dev.069070
  • 査読あり
• [雑誌論文] SR-PSOX/CXCL16 plays a critical role in the progression of colonic inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Uza N, Nakase H, Yamamoto S, Yoshino T, Takeda Y, Ueno S, Inoue S, Mikami S, Matsuura M, Shimaoka T, Kume N, Minami M, Yonehara S, Ikeuchi H, Chiba T
  • 雑誌名: Gut 巻: 60 ページ: 1494-1505
  • DOI: doi:10.1136/gut.2010.221879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen triggers fatal autoimmune hepatitis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: AokiN, Kido M, Iwamoto S, Nishiura H, Maruoka R, Tanaka J, Watanabe T, Tanaka Y, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 140 ページ: 1322-1333
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of RUNX3 expression by histone deacetylation is associated with biliary tract carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shio S, Kodama Y, Ida H, Shiokawa M, Kitamura K, Hatano E, Uemoto S, Chiba T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 776-783
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2011.01848.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A marker for dormant cancer stem cells in human hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Marusawa H, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 140 ページ: 1353-1355
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.02.039
• [雑誌論文] Acquisition of genetic aberrations by activation-induced cytidine deaminase (AID) during inflammation-associated carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takai A, Marusawa H, Chiba T
  • 雑誌名: Cancers 巻: 3 ページ: 2750-2066
  • DOI: doi:10.3390/cancers3022750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic heterogeneity of hepatitis C virus in association with antiviral therapy determined by ultra-deep sequencing (2011)
  • 著者名/発表者名: Nasu A, Marusawa H, Ueda Y, Nishijima N, Takahashi K, Osaki Y, Yamashita Y, Inokuma T, Tamada T, Fujiwara T, Sato F, Shimizu K, Chiba T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e24907
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0024907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of type I IFN signaling by NOD1 mediates mucosal host defense against Helicobacter pylori infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Asano N, Kitani A, Fuss IJ, Chiba T, Strober W
  • 雑誌名: Gut Microbes 巻: 2 ページ: 61-65
  • DOI: 10.4161/gmic.2.1.15162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual roles of CagA protein in Helicobacterpylori-induced chronic gastritis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Watanabe N, Aoki N, Iwamoto S, Nishiura H, Maruoka R, Ikeda A, Azuma T, ChibaT
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 412 ページ: 266-272
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid-induced expression of activation-induced cytidine deaminase during the development of Barrett's oesophageal adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita S, Matsumoto Y, Okuyama S, Ono K, Kitamura Y, Tomori A, Oyama T, Amano Y, Kinoshita Y, ChibaT, Marusawa H
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 1706-1712
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgr194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of activation-induced cytidine deaminase in inflammation-associated cancer development (2011)
  • 著者名/発表者名: Marusawa T, Takai A, Chiba T
  • 雑誌名: Adv Immunol 巻: 111 ページ: 109-141
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-385991-4.00003-9
• [雑誌論文] DMBT1 is a novel gene induced by IL-22 in ulcerative colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Sekikawa A, Tanaka H, Fujimori Y, Katake Y, Fujii s, Ichikawa K, Tomita S, Imura J, Chiba T, Fujimori T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17 ページ: 1177-1188
  • DOI: doi:10.1002/ibd.21473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of REG Iα expression in ulcerative colitis-associated neoplastic lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Fukui H, Fujii S, Sekikawa A, Yamagishi H, Ichikawa K, Tomita S, Itnura J, Yasuda Y, Chiba T, Fujimori T
  • 雑誌名: Digestion 巻: 83 ページ: 204-209
  • DOI: doi:10.1159/000321808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of activation-induced cytidine deaminase in the development of colitis-associated colorectal cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Marusawa H, Chiba T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 ページ: 41,070
  • DOI: doi:10.1007/s00535-010-0326-1
  • 査読あり
• [学会発表] Gastric cancer development by Helicobacter pylori (H.pylori)infection-important roles of activation-induced cytidine deaminase (AID) in induction of gene mutations and genomic instability during inflammation-associated carcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール(長崎)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] Mechanism for induction of genome instability inflammation-associated carcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba
  • 学会等名: Infection, Immunity, and Cancer
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館(京都)(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-17
• [学会発表] When shold we eradicate H.pylori to prevent gastric cancer development-Lesseons from basic studies (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba
  • 学会等名: 2012 Catholic International Digestive Disease Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-14
• [学会発表] Roles of AID in H. pylori-induced gastric carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba
  • 学会等名: Frontiers in Cancer Science 2011
  • 発表場所: Singapore(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-03
• [学会発表] 肝癌の発生・進展を規定するゲノム異常の次世代シーケンサー解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田敦之、丸澤宏之、千葉勉
  • 学会等名: JDDW2011第82回日本消化器内視鏡学会大会・パネルディスカッション
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2011-10-23
• [学会発表] 肝幹細胞/前駆細胞への遺伝子異常の蓄積が肝癌の発生に果たす役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 那須章洋、丸澤宏之、千葉勉
  • 学会等名: JDDW2011第53回日本消化器病学会大会・ワークショップ
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] H.pylori感染からの胃癌発生過程により惹起される遺伝子コピー異常の生成機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水孝洋、丸澤宏之、千葉勉
  • 学会等名: JDDW2011第53回日本消化器病学会大会・シンポジウム
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 慢性炎症により誘導されるゲノム異常からの肝癌発生機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸澤宏之
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会・International sessions
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 肝癌の発生母地としての肝硬変に潜在する遺伝子異常の次世代ゲノム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田敦之、丸澤宏之、千葉勉
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会・Poster sessions
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] H.pylori感染により惹起される胃粘膜における遺伝子異常の飛躍的解析およびその生成機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水孝洋、丸澤宏之、千葉勉
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会・oral sessions
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] ナルディラジンはTNF-αのシェディングを促進し内因性サイトカインシグナル経路を活性化して胃癌細胞の増殖を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 神田啓太郎、米門秀行、妹尾浩、千葉勉、西英一郎
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会・oral sessions
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Mechanism for induction of genetic aberration by Helicobacter pylori (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba
  • 学会等名: XXIVth International workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer・symposium
  • 発表場所: Dublin, Ireland(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] Nardilysin promotes gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine singaning via enhanced ectodomain shedding of TNF-α (2011)
  • 著者名/発表者名: Keitaro Kanda, Hideyuki Komekado, Hiroshi Seno, Eiichiro Nishi, Tsutomu Chiba
  • 学会等名: KYOTO UNIVERSITY Grorbal COE "Center for frontier medicine" International symposium/retreat 2011
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫)
  • 年月日: 2011-09-09
• [学会発表] ヘリコバクター感染宿主免疫応答におけるCagA蛋白の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡部則彦、木戸政博、青木信裕、岩本諭、西浦尚代、丸岡隆太郎、東健、千葉勉
  • 学会等名: 第17回日本ヘリコバクター学会・シンポジウム
  • 発表場所: 富山国際会議場(富山)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] C型肝炎関連発癌の初期段階における癌抑制遺伝子の異常メチル化の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田直生志、福田善弘、千葉勉
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会・シンポジウム
  • 発表場所: ホテルグランパシフィックLEDAIBA(東京)
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] Characterization of step-wise accumulation of DNA methylation alterations during human hepatocarcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Nishida, Takeshi Nagasaka, C.Richard Boland, Tsutomu Chiba, Ajay Goel
  • 学会等名: 2011 AGA DDW
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-05-09