分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21229011
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80378174) ; 飯島 正博 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教 (40437041)
• キーワード: ポリグルタミン / 球脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン / 神経変性 / 転写障害 / TGF-β / calcitonin / calcitonin-related polypeptide(CGRP1)

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人男性に発症する下位運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体遺伝子(AR)のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である。ポリグルタミン病では、変異蛋白質が核内に集積し、転写障害を惹起することによりニューロン変性が誘導されると考えられているが、転写障害から変性にいたる経路は不明である。本研究において、SBMAの原因蛋白質である変異ARが、培養細胞(ヒトneuroblastoma cell line)においてTGF-β受容体(TβRII)のプロモーター活性を低下させ、転写を障害することが明らかとなった。さらに、TβRIIの発現をノックダウンすると、細胞活性が低下し、細胞死が誘導されることが示された。一方、培養細胞に変異ARを強制発現すると高率に細胞死が誘導されるが、TβRIIを共発現させると細胞死が抑制されること、およびその効果はTGF-βに対する中和抗体の投与によって相殺されることを明らかにした。また、SBMAマウス脊髄ではTGF-βシグナルの下流で発現するTIEGなどの遺伝子の発現が抑制されていることも明らかとなった。以上から、SBMAではTGF-βシグナル伝達異常が運動ニューロン変死に強く寄与していると考えられた。一方、SBMAのモデルマウスの脊髄から抽出したmRNAを用いてマイクロアレイ解析を行い、発症前から対照と比較し有意に発現の亢進のみられる遺伝子としてcalcitonin/calcitonin-related polypeptide(CGRP1)を同定した。SBMAモデルマスとCGRP1ノックアウトマウスを交配し表現型の解析を行ったところ、AR97Q+/-,CGRP1-/-マウスでは運動機能や生存率の有意な改善が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar muscular atrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 81 ページ: 567-571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 30 ページ: 5702-5712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Niwa JI, Kawai K, Ishigaki S, Yamada SI, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 88 ページ: 123-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock proteins in neurodegenerative diseases : Pathogenic roles and therapeutic implications (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Waza M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia 25 ページ: 647-654
• [雑誌論文] Correlation between pyramidal tract degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis : a study with tractography and diffusion-tensor imaging (2009)
  • 著者名/発表者名: Senda J, Ito M, Watanabe H, Atsuta N, Kawai Y, Katsuno M, Tanaka F, Naganawa S, Fukatsu H, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler. 10 ページ: 288-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spina I and bulbar muscular atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Taylor JP, Sumner CJ, Fischbeck KH, Pennuto M.
  • 雑誌名: Neuron 63 ページ: 316-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 22059-22066
  • 査読あり
• [学会発表] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症に対する分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 学会等名: 61th American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2009-04-26
• [産業財産権] 球脊髄性筋萎縮症治療薬 (2009)
  • 発明者名: 祖父江元, 勝野雅央, 南山誠
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2009-277101
  • 出願年月日: 2009-12-05