| 研究課題/領域番号 |
21229011
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
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| 研究分担者 |
田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任准教授 (40432257)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
飯島 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任助教 (40437041)
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| キーワード | 球脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン / ポリグルタミン / 分子シャペロン / ユビチキン / プロテアソーム / オートファジー |
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| 研究概要 |
球脊髄性筋萎縮症をはじめとする神経変性疾患では、分子シャペロンやユビキチン・プロテアソーム系などの蛋白質品質管理機構がニューロンを異常蛋白質の集積から保護していることが示されており、それらの細胞機能を活性化することが病態抑止治療法となりうることが期待されている。これまでの培養細胞を用いた検討で、モノテルペン配糖体（paeoniflorin）が強力な分子シャペロン誘導作用を有することが明らかになっているため、本年度は動物モデルへの投与を行い、その神経障害に対する有効性と安全性および脳移行性を主とした薬物動態について検討した。マウスの表現系解析には体重変化、生存率、Rotarod法、cage activity測定法などのパラメーターを用いた。その結果、paeoniflorinはSBMAモデルマウスにおける体重、Rotarod、cage activityの悪化を有意に抑制し、生存率も有意に改善した。病理学的にも原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体の運動ニューロンや骨格筋核内への集積を抑制した。作用機所を生化学的に解析したところ、paeoniflorinの投与により脊髄および骨格筋において転写因子であるNF-Yなどの発現が増加するとともにHsp70などの分子シャペロンの発現が誘導されること、およびTFEBの発現増強によりオートファジーやライソゾームに関連する遺伝子の発現が誘導されることが明らかとなった。以上から、paeoniflorin はUPS・オートファジーの双方の活性化により異常蛋白質の分解を促進し、神経変性を抑制する可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ユビキチン-プロテアゾーム系（UPS）を標的とした低分子化合物の探索・同定および分子シャペロン調節薬の開発と動物モデルを用いた効果の検証が予定通り進捗している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、すでに確立しているSBMA患者由来iPS細胞を用い、更なる病態抑止治療薬のスクリーニングおよび病態解析を進める予定である。
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