分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21229011
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• 研究分担者: 足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40432257) ; 飯島 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座講師 (40437041) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
• 研究期間 (年度): 2009-05-11 – 2014-03-31
• キーワード: ポリグルタミン病 / 運動ニューロン / ユビキチン-プロテアゾーム系 / オートファジー / 分子シャペロン / 球脊髄性筋萎縮症

研究概要

本研究の目的は、神経変性疾患の一群であるポリグルタミン病について、病態に根ざした根本的治療法を開発し、臨床応用することにより、本疾患の克服を目指すことである。具体的な治療法の開発手段として、1.患者皮膚由来のiPS細胞からニューロンに分化したモデル系を作成し、2.ユビキチン-プロテアゾーム系（UPS）を活性化する低分子化合物の探索・同定、3.分子シャペロン調節薬およびオートファジー誘導薬の開発と臨床応用、4.新たな病態関連分子の探索・同定と、その機能を調節する低分子化合物の開発を４つの柱とし、ポリグルタミン病の分子標的治療の開発を目的とした包括的研究を展開する。とくに3については、漢方薬（芍薬）の成分であるモノテルペン配糖体paeoniflorinについて、その有効性と安全性を解析し、ポリグルタミン病に共通した根本治療法の確立を目指す。
本年度は、paeoniflorinを球脊髄性筋萎縮症（SBMA）のマウスモデルに投与し、その治療効果を解析するとともに、薬理機序について生化学的・病理学的解析を行った。その結果、paeoniflorinの投与によりSBMAマウスモデルの運動機能が改善し、脊髄・骨格筋における変異アンドロゲン受容体（AR）の蓄積が抑制されること、およびpaeoniflorinの投与により脊髄・骨格筋において、転写因子であるNF-Yの発現誘導を介して、オートファジーの制御因子であるTFEBや、熱ショックタンパク質・CHIPの発現が亢進し、それに伴い変異ARのモノマーの発現量が減少することが示された。
以上より、paeoniflorinはオートファジー系とプロテアソーム系の双方を活性化することにより変異ARの分解を促進し、SBMAにおける運動ニューロン変性を抑制することが示された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct acoustic features in spinal and bulbar muscular atrophy patients with laryngospasm. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Mano T, Araki A, Watanabe H, Adachi H, Tatsumi H, Yamamoto M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 337 ページ: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.12.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 82 ページ: 255-262
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 ページ: 1376-1386
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 33 ページ: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen receptor inclusions acquire GRP78/BiP to ameliorate androgen-induced protein misfolding stress in embryonic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang YC, Fu HC, Hsiao BL, Sobue G, Adachi H, Huang FJ, Hsuuw YD, Wei KT, Chang C, Huang KE, Kang HY.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 4 ページ: e607
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.122.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Qiang Q, Adachi H, Huang Z, Jiang YM, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 126 ページ: 122-130
  • DOI: 10.1111/jnc.12172.
  • 査読あり
• [学会発表] Heat shock factor-1 (Hsf-1) controls pathological lesion distribution of polyglutamine-induced motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, N., Katsuno, M., Adachi, H., Minamiyama, M., Matsumoto, S., Nakatsuji, H., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Sobue, G.
  • 学会等名: The 24th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20131205-20131207
• [学会発表] Deficits in brain-derived neurotrophic factor may underlie motor dysfunction in spinal bulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hlievski, K., Henley, C.L., Fu, M., Katsuno, M., Adachi, H., Sobue, G., Breedlove, S.M., Jordan, C.L.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi, H., Qiang, Q., Hunag, Z., Jinag, Y.M., Katsuno, M., Kondo, N., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Nakatsuji, H., Sobue, G.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] What can we learn from Kennedy's disease for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sobue G.
  • 学会等名: World Congress of Neurology 2013
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20130921-20130926
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular targeted therapy for spinal and bulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sobue G.
  • 学会等名: Gordon Research Conference CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, USA
  • 年月日: 20130623-20130628
  • 招待講演