分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21229011
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• 研究分担者: 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (50402566) ; 飯島 正博 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (40437041) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
• 連携研究者: 岡田 洋平 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30383714) ; 岡野 栄之 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60160694) ; 田中 啓二 東京都医学総合研究所, 所長 (10108871)
• 研究期間 (年度): 2009-05-11 – 2014-03-31
• キーワード: ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 神経変性 / 細胞周期 / JNK

研究概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲン受容体遺伝子におけるCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする神経変性疾患であり、変異ARが運動ニューロンの核内に集積して神経変性を惹起することが知られている。本研究により、オートファジーが病態に寄与していること、およびシャペロンとオートファジーを活性化する低分子化合物がSBMAにおける神経変性を抑制することが明らかになった。また、SBMAにおいて発現が亢進しているマイクロRNAを外因性に投与することにより、運動ニューロン変性が抑止されることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2014)
  • 著者名/発表者名: Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 255-262
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000041
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, IidaM,Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, WarabiE,Ishii T, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 33 ページ: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational research on disease-modifying therapies for neurodegenerative diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 1 ページ: 3-10
  • DOI: 10.1002/ncn3.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Qiang Q, Adachi H, Huang Z, Jiang YM, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 126 ページ: 122-130
  • DOI: 10.1111/jnc.12172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Tanaka F, Nakai A, Sobue G
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 1405
  • DOI: 10.1038/ncomms2417
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF-1 administration ameliorates disease manifestations in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Rinaldi C, Bott L, Chen K, Harmison G, Katsuno M, Sobue G, Pennuto M, Fischbeck KH
  • 雑誌名: Mol Med 巻: 18 ページ: 1261-1268
  • DOI: 10.2119/molmed.2012.00271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Jiang YM, Huang Z, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Tanaka F, Muramatsu S, Sobue G
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18 ページ: 1136-1141
  • DOI: 10.1038/nm.2791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naratriptan mitigates CGRP1-associated motor neuron degeneration caused by expanded polyglutamine (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18 ページ: 1531-1538
  • DOI: 10.1038/nm.2932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Adachi H, Banno H, Suzuki K, Watanabe H, Sobue G
  • 雑誌名: Prog Neurobiol 巻: 99 ページ: 246-256
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2012.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Sobue G
  • 雑誌名: Neural Plast 巻: 2012 ページ: 369284
  • DOI: 10.1155/2012/369284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathophysiology and disease-Modifying therapies for spinal and bulbar muscular atrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Arch Neurol 巻: 69 ページ: 436-440
  • DOI: 10.1001/archneurol.2011.2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 83 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of axonal transport in motor neuron diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Katsuno M, Kawai K, Ishigaki S, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 13 ページ: 1225-1238
  • DOI: 10.3390/ijms1301122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macroautophagy is regulated by the UPR-mediator CHOP and accentuates the phenotype of SBMA mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Wang AM, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Yue Z, Robins DM, Lieberman AP
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 7 ページ: e1002321
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 5702-5712
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0388-10.2010
  • 査読あり
• [学会発表] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Qiang Q, Hunag Z, Jinag YM, Katsuno M, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-13
• [学会発表] What can we learn from Kennedy's disease for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 学会等名: World Congress of Neurology 2013
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 20130921-26
• [学会発表] Molecular targeted therapy for spinal and bulbar muscular atrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 学会等名: Gordon Research Conference CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley, USA
  • 年月日: 20130623-28
• [学会発表] Cell cycle dysregulation in motor neurons of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] p62/SQSTM1 removes toxic mutant androgen receptor in spinal bulbar muscular atrophy model mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Doi H, Katsuno M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Iida M, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Muramatsu SI, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Naratriptan ameliorates SBMA pathology by the repression of CGRP1-activated JNK pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Iida M, Ishigaki S, Fujioka Y, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Kurihara H, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Molecular pathogenesis and translational research in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 学会等名: 22th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 20111130-1202
• [学会発表] A peony extract enhances protein degradation systems and exerts therapeutic effects in the polyglutamine-mediated motor neuron disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Tohnai G, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Tanaka F, Ohtsuka K, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20111111-16
• [学会発表] Heat shock factor-1(Hsf-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 20110605-10
• [学会発表] Cell cycle dysregulation in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 20110605-10