生活習慣病の病態におけるアルドステロン／鉱質コルチコイド受容体活性化機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21229012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員、名誉教授 (10114125)
• 研究期間 (年度): 2009-05-11 – 2014-03-31
• キーワード: アルドステロン / Rac1 / 酸化的ストレス

研究概要

Rac1-MR系活性化のトリガーとなるRac1活性化因子の検討を進めた。
高血糖によるRac1活性化について培養メサンギウム細胞を用いて検討したところ、高血糖刺激によりRac1が活性化し、MR依存性遺伝子転写活性が増加することがわかった。変異Rac1遺伝子導入下では高血糖刺激によるMR転写活性は抑制された。2型糖尿病性腎症モデルマウスのKKAyにおいて腎Rac1-MR活性化を介して腎障害が生じ,　Rac阻害薬やMR拮抗薬の介入により、著明なアルブミン尿の改善が見られた。以上から、高血糖がRac1活性化因子であり、糖尿病性腎症におけるRac1-MR系制御が糖尿病性腎症の新たなターゲットとなりうることが示された。
また、培養心筋細胞の機械的伸展刺激がRac1を活性化することから、in vivo圧負荷心不全モデルとしてマウス胸部大動脈狭窄(TAC)の実験を行った。その結果、TAC処置心不全マウスの心臓では活性型Rac1の増加、またMRの核移行とMR関連遺伝子の発現増加がみられた。Rac1阻害薬やMR拮抗薬の投与はこれらを改善させ、心機能の改善が見られた。更に心筋特異的Rac1-KOマウスではTACによるRac1-MR活性化と心不全が軽減したことから、TACによる心不全の発症にRac1-MR系の関与が示唆された。
さらに、慢性腎臓病患者を対象とした進めてきた二重盲検プラセボ臨床試験EVALUATE試験ではプラセボ群に比べてMR拮抗薬エプレレノン群において、有意なアルブミン減少効果が認められ本年度米国腎臓学会で発表した(Fujita T et al.2013年)。本研究は私達が動物実験において示してきた“MR活性化による腎障害“をヒトにおいて証明することが出来ただけでなく、MR拮抗薬が腎疾患治療に有用であることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jimbo, R., Kawakami-Mori, F., Mu, S., Hirohama, D., Majtan, B., Shimizu, Y., Yatomi, Y., Fukumoto, S., Fujita, T., and Shimosawa, T.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: in press ページ: -
  • DOI: doi 10.1038/ki.2013.332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Mineralocorticoid Receptor Activation and the Role of Rac1 in Obesity-Related Diabetic Kidney Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Takeuchi M, Kawarazaki W, Fujita T, Nagase M.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1159/000358758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renin inhibition ameliorates renal damage through prominent suppression of both angiotensin I and II in human renin angiotensinogen transgenic mice with high salt loading (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Takeuchi M, Kawarazaki W, Fujita T, Nagase M.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0893-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Salt-Sensitive Hypertension: Focus on Adrenal and Sympathetic Nervous Systems (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1681/ASN.2013121258
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of adrenomedullin in the renal NADPH oxidase and (pro)renin in diabetic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, M., Tojo, A., Shimosawa, T., and Fujita, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Res 巻: - ページ: 134395
  • DOI: doi 10.1155/2013/134395
  • 査読あり
• [雑誌論文] FRET-based sensor analysis reveals caveolae are spatially distinct Ca2+ stores in endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isshiki, M., Nishimoto, M., Mizuno, R., and Fujita, T.
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: 54 ページ: 395-403
  • DOI: doi 10.1016/j.ceca.2013.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress augments pulmonary hypertension in chronically hypoxic mice overexpressing the oxidized LDL receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura, S., Shimosawa, T., Mu, S., Sonobe, T., Kawakami-Mori, F., Wang, H., Uetake, Y., Yoshida, K., Yatomi, Y., Shirai, M., and Fujita, T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 305 ページ: H155-162
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00169.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel link between Slc22a18 and fat accumulation revealed by a mutation in the spontaneously hypertensive rat. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Izumi-Yamamoto, K., Iizuka, Y., Shirota, M., Nagase, M., Fujita, T., and Gotoda, T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 440 ページ: 521-526
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Fujiki, K., Shirahige, K., Gomez-Sanchez, C.E., Fujita, T., Nangaku, M., and Nagase, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 445 ページ: 132-137
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of CNS in salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita, M., and Fujita, T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 巻: 15 ページ: 390-394
  • DOI: 10.1007/s11906-013-0358-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Rac1-mineralocorticoid receptor pathways in salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki, W., and Fujita, T
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 40 ページ: 929-936
  • DOI: doi 10.1111/1440-1681.12177
  • 査読あり
• [学会発表] The Mechanism for Activation of Mineralocorticoid Receptor in the Heart and Kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Gordon Research Conference “The Renin-Angiotensin System Beyond Angiotensin II”
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 年月日: 20140302-20140307
  • 招待講演
• [学会発表] The pathogenesis of Salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Working group of kidney at ESH meeting
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130615-20130617
  • 招待講演
• [学会発表] The kidney and hypertension: The pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 20130531-20130604
  • 招待講演
• [学会発表] Salt, obesity and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: The 5th Pulse of Asia
  • 発表場所: Seol, Korea
  • 年月日: 20130419-20130420
  • 招待講演
• [学会発表] The Antialbuminuric Effects of an Aldosterone Blocker in Hypertensive Patients with Albuminuria: A Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled (EVALUATE) Trial
  • 著者名/発表者名: Fujita T., Uchida S., Seki G. and Kaname S.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA