生活習慣病の病態におけるアルドステロン／鉱質コルチコイド受容体活性化機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21229012
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員、名誉教授 (10114125)
• 研究分担者: 長瀬 美樹 順天堂大学, 医学部解剖学, 准教授 (60302733) ; 安東 克之 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60184313)
• 連携研究者: 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00171794)
• 研究期間 (年度): 2009-05-11 – 2014-03-31
• キーワード: アルドステロン / 食塩感受性高血圧 / エピジェネティクス / 交感神経 / 核内受容体

研究概要

私達はアルドステロンがRac1を介して直接受容体(MR)を活性化することを報告した(Nat Med 2008)。本研究でRac1-MR活性化が腎糸球体足細胞で糸球体障害、腎尿細管細胞で食塩感受性高血圧の原因となり(JCI 2011)、メタボリックシンドロームの臓器障害に関わることを示した。
一方、糖質コルチコイド受容体は交感神経亢進からWNK4-NCC系を介し食塩感受性高血圧を発症させることを発見した(Nat Med 2011)。この過程にエピジェネティクスが関わっていた。
食塩感受性高血圧及び臓器障害発症の新機序を確立し、心腎連関形成でのエピジェネティックス研究へと発展させることが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism of Salt-Sensitive Hypertension : Focus on Adrenal and Sympathetic Nervous Systems (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 25(6) ページ: 1148-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Rac1-mineralocorticoid-receptor signalling in renal and cardiac disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, Fujita T
  • 雑誌名: Nat Rev Nephrol 巻: 9(2) ページ: 86-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sympathoexcitation by brain oxidative stress mediates arterial pressure elevation in salt-induced chronic kidney disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ando K, Kawarazaki H, Kawarasaki C, Muraoka K, Ohtsu H, Shimizu H, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59(1) ページ: 105-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II- and salt-induced kidney injury through Rac1-mediated mineralocorticoid receptor activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki W, Nagase M, Yoshida S, Takeuchi M, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Fujita T
  • 雑誌名: Am Soc Nephrol 巻: 23(6) ページ: 997-1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress causes mineralocorticoid receptor activation in rat cardiomyocytes : role of small GTPase Rac1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, Ayuzawa N, Kawarazaki W, Ishizawa K, Ueda K, Yoshida S, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59(2) ページ: 500-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated Rac1 GTP activity is necessary for non-genomic actions of the mineralocorticoid receptor in the CA1 region of the rat hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami-Mori F, Shimosawa T, Mu S, Wang H, Ogura S, Yatomi Y, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endoc Metab 巻: 302 ページ: E425-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mineralocorticoid receptors in the pathophysiology of chronic kidney diseases and the metabolic syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 350(2) ページ: 273-80. 545
• [雑誌論文] New short interfering RNA-based therapies for glomerulonephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Fujita T
  • 雑誌名: Nat RevNephrol 巻: 7 ページ: 407-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu S, Shimosawa T, Ogura S, Wang H, Uetake Y, Kawakami-Mori F, Marumo T, Yatomi Y, Geller DS, Tanaka H, Fujita T
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 17 ページ: 573-580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac1 GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Mu S, Kawarazaki H, Muraoka K, Ishizawa K, Yoshida S, Kawarazaki W, Takeuchi M, Ayusawa N, Miyoshi J, Takai Y, Ishikawa A, Shimosawa T, Ando K, Nagase M, Fujita T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 3233-3243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variation in GPC5 is associated with acquired nephrotic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Tokunaga K, Doi K, Fujita T, Suzuki H, Katoh T, Watanabe T, Nishida N, Mabuchi A, Takahashi A, Kubo M, Maeda S, Nakamura Y, Noiri E
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 43(5) ページ: 459-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thiazolidinediones Enhance Sodium-Coupled Bicarbonate Absorption from Renal Proximal Tubules via PPARγ-Dependent Nongenomic Signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita S, Kunimi M, Yamazaki O, Shirai A, Nakamura M, Iso-O N, Li Y, Hara M, Tsukamoto K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 13(5) ページ: 550-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA-based therapy for glomerulonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Hori Y, Kaname S, Yamada K, Nishiyama N, Matsumoto S, Miyata K, Oba M, Yamada A, Kataoka K, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 21(4) ページ: 622-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mineralocorticoid receptors, saltsensitive hypertension, and metabolic syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 55(4) ページ: 813-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sympathoexcitation by oxidative stress in the brain mediates arterial pressure elevation in obesity-induced hypertension (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagae A, Fujita M, Kawarazaki H, Matsui H, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Circulation 巻: 119(7) ページ: 978-86
  • 査読あり
• [学会発表] The Mechanism for Activation of Mineralocorticoid Receptor in the Heart and Kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Gordon Research Conference "The Renin-Angiotensin System Beyond Angiotensin II"
  • 発表場所: Keynote Lecture
  • 年月日: 20140000
• [学会発表] Mineralocorticoid Receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Cardiovascular Seminar "Fundamental Mechanisms of Hypertension", American Heart association (AHA)
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131100
  • 招待講演
• [学会発表] The kidney and hypertension : The pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 20130600
• [学会発表] Rac1-mediated Activation of Mineralocorticoid Receptor in Pressure Overloaded Heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayuzawa N, Nagase M, Fujita T. et al
  • 学会等名: 39th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA (Young Investigator Award(YIA)
  • 年月日: 20130600
• [学会発表] Salt, obesity and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: The 5th Pulse of Asia
  • 発表場所: Plenary Lecture
  • 年月日: 20130400
• [学会発表] Epigenetic mechanism on hypertension-The vascular road to heart failure at 2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: 2013 HFA Winter Research meeting ESH on translational Research
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
  • 年月日: 20130100
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of Rac1-MR pathway in Salt-Sensitive Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN)
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] The Pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: International Society of Hypertension (ISH)
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Oxidative stress causes mineralocorticoid receptor activation in rat cardiomyocytes : role of small GTPase Rac1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, Fujita T. et al
  • 学会等名: High Blood Pressure Research
  • 発表場所: Florida, USA (oral)
  • 年月日: 20110900
• [備考]
  • URL: http://www.c-epi.rcast.u-tokyo.ac.jp