| 研究課題/領域番号 |
21229013
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
中尾 一和 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00172263)
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| 研究分担者 |
八十田 明宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50378642)
海老原 健 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70362514)
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| 研究期間 (年度) |
2009-05-11 – 2014-03-31
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| キーワード | ホルモン / 間葉系 / 内分泌 / レプチン / CNP |
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| 研究概要 |
ナトリウム利尿ペプチド、血管
(CNP/GC-B)(骨格系)自然発症CNP変異マウスの解析、軟骨特異的CNPあるいはGC-B KOマウスの作製と解析をおこなった。(心血管系)血管内皮特異的CNPノックアウトマウスを作製し、血管内皮由来CNPが血圧制御に果たす役割を明らかにした。(中枢神経系)CNPは、中枢投与するとメラノコルチン系の活性化を通じて摂食を抑制することを明らかにした。(ANP･BNP/GC-A) (心血管系)TRPC6/3阻害薬心肥大・心不全病態改善効果を見出した。転写共役因子MRTF-A血管リモデリング役割を明らかにした。(proBNP)新規ヒトproBNP特異的測定法開発に成功、心疾患proBNP臨床研究を進めている。(血管)ヒトiPS細胞無フィーダー無血清高効率血管構成細胞分化誘導単離法を開発。
レプチン系 エネルギー代謝
(レプチン抵抗性)アミリン、GLP-1レプチン抵抗性改善を示した。(脂肪毒性)非アルコール性脂肪肝マウスでレプチン脂肪肝改善とメカニズムを明らかにした。(fMRI)脂肪萎縮症で食欲異常に関わる神経活動亢進が認められレプチン治療で改善を示した。(レプチン臨床)医師主導治験終了2013年3月25日脂肪萎縮症レプチン補充治療薬事承認。(iPS脂肪細胞) ヒトiPS細胞由来脂肪細胞の分化誘導細胞移植検討、脂肪萎縮症患者iPS細胞樹立を。(ミトコンドリア)ミトコンドリア遺伝子変異糖尿病患者iPS細胞樹立、変異消失しうることを見出した。
(間葉系新規ホルモン探索)高脂肪食ラット脂肪組織ペプチド画分調整、複数アッセイ系で新規ホルモン探索。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
(CNP/GC-B) (骨格系)既に自然発症CNP変異マウス解析、軟骨特異的CNPやGC-B KOマウス解析へ進んだので。(心血管系)血管内皮特異的CNPKOマウス作製、血管内皮由来CNP血圧制御役割を解明に進んだので。(中枢神経系)CNP・GC-Bconditional KOマウス解析に進んだので。
(ANP･BNP/GC-A) (心血管系)TRPC6/3チャネル阻害薬心肥大・心不全モデル病態改善効果を見出したので。MRTF-A血管リモデリングでを解明したので（EMBO J2012）。(proBNP)新規ヒトproBNP特異的測定法開発成功し（Plos One 2013）、各種心疾患でproBNP臨床研究を進めているので（京大病院 臨床研究E1176）。
(血管)ヒトiPS細胞から無フィーダー・無血清で高効率血管構成細胞分化誘導単離法の開発に成功したので。
(レプチン抵抗性)アミリンによるレプチン抵抗性改善作用を示したので（Am J Physiol Endocrinol Metab., 2012）。(脂肪毒性)レプチン脂肪肝改善作用とメカニズム解明したので（J Biol Chem. 2012）。(fMRI)脂肪萎縮症で食欲異常、神経活動亢進が認められ、レプチン治療で改善を示したので（J Clin Endocrinol Metab 2012）。
(レプチン臨床)医師主導治験終了、2013年3月脂肪萎縮症レプチン補充治療薬事承認、世界初のレプチン治療薬承認に成功したので。(iPS脂肪細胞) ヒトiPS細胞由来脂肪細胞分化誘導細胞移植検討、先天性と後天性脂肪萎縮症患者由来iPS細胞樹立。(ミトコンドリア)ミトコンドリア遺伝子変異糖尿病患者からiPS細胞樹立、変異の感度以下減少を見出し特許取得、治療法の可能性を示したので（Diabetologia 2012）。
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| 今後の研究の推進方策 |
ナトリウム利尿ペプチド、血管
(CNP/GC-B)(骨格系)軟骨特異的CNPまたはGC-B KOマウス解析、CNP KOラットでCNP創薬研究。(心血管系)血管内皮由来CNP血圧制御分子機序を解明。心臓リモデリングCNP-GC-B系意義解析。(中枢神経系)脳GC-B欠損マウスでエネルギー代謝CNP/GC-B系役割検討。
(ANP･BNP/GC-A)(心血管系)TRPC6/3阻害薬心不全改善効果分子機序の解明を行う。また、転写共役因子MRTF-A阻害薬の心血管病モデルにおける治療的意義検討。(proBNP)ヒトproBNP特異的測定法各種心疾患proBNP臨床研究継続。(血管)遺伝起因血管障害疾患iPS細胞で病態解明創薬。
レプチン系 エネルギー代謝
(レプチン抵抗性)神経核特異的レプチン感受性検出系でレプチン抵抗性の発症および改善メカニズムを解明。(脂肪毒性)レプチン欠損ラット、脂肪萎縮ラット（作成済）で脂肪毒性レプチン意義解明。(fMRI)肥満者中枢神経レプチン抵抗性をfMRIで評価、病態生理解明。(レプチン臨床)脂肪萎縮症に対するレプチン補充治療の長期安全性、有効性、合併症、予後に及ぼす効果を検討する。(iPS脂肪細胞)ヒトiPS細胞で脂肪萎縮症の成因病態分子基盤解明と脂肪細胞移植療法開発。(ミトコンドリア)iPS細胞を種々内分泌細胞へ分化、遺伝子変異比率細胞機能変化検討。
(間葉系新規ホルモン探索)内臓、皮下脂肪など部位別脂肪組織ペプチド抽出画分作成、新規ホルモン探索。
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