| 研究課題/領域番号 |
21229014
|
|---|
| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
|---|
研究代表者 |
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90212563)
|
|---|
| 研究分担者 |
久保 亮治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70335256)
永尾 圭介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40286521)
|
|---|
| キーワード | 免役寛容 / 自己免疫 / モデルマウス / 天疱瘡 / 樹状細胞 |
|---|
| 研究概要 |
本研究の目的は、自己免疫性皮膚疾患である天疱瘡の標的抗原、デスモグレイン3(Dsg3)に対する中枢性および末梢性免疫寛容機構獲得機序を解析するとともに、免疫寛容に関わる皮膚樹状細胞の役割を明らかにし、胸腺に代わる免疫制御臓器としての皮膚の新たな機能を解明することである。平成22年度には、野生型マウスでは、髄質胸腺上皮細胞(mTEC)にDsg3の発現が認められ、胸腺における組織特異的末梢抗原の発現を制御するAIREを欠損したAire^<-/->マウスでは、Dsg3の発現が認められないこと、Aire^<-/->T細胞とDsg3^<-/->B細胞をRag2^<-/->マウスに移入すると、抗Dsg3抗体が産生されることを示し、AireがDsg3反応性T細胞に対する免疫寛容に関与していることを明らかにした。さらに、トランスジェニックマウスより分離された、Dsg3_<301-315>ペプチドに反応するDsg3H1-CD4^+T細胞をRag2^<-/->マウスに移入すると、Dsg3を発現する組織にCD4^+T細胞の浸潤、および角化細胞の壊死を伴うInterface Dermatitis(ID)が誘導され、生理的な抗原に対するExperimental Autoimmune Dermatitis(EAD)モデルを確立した。レトロウイルス発現系を用いて同じT細胞受容体(TCR)を導入した野生型CD4+T細胞の移入でも、同様のIDが誘導されたが、INF-γ^<-/->CD4^+T細胞への導入ではIDが誘導されなかったことより、EADの発症におけるINF-γの重要性が示された。また、同一ペプチドを認識する高親和性と低親和性TCRの比較実験により、EADの発症はTCR-avidity依存性であることも確認された。EADは、扁平苔癬、紅斑性狼瘡などT細胞浸潤を認める皮膚疾患の病態において、自己免疫観点から病態解明を迫る重要なツールを提供する。
|
