天疱瘡抗原に対する中枢性、末梢性免疫寛容機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21229014
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90212563)
• 研究分担者: 永尾 圭介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40286521) ; 久保 亮治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70335256)
• 研究期間 (年度): 2009-05-11 – 2014-03-31
• キーワード: 皮膚免疫学 / 免疫寛容 / 自己免疫 / モデルマウス / 樹状細胞 / 天疱瘡 / Interface Dermatitis / 乾癬

研究概要

本研究では、尋常性天疱瘡抗原・デスモグレイン3（Dsg3）に対する自己反応性T細胞を用いて、疾患における役割とその免疫寛容機構を解析した。Dsg3反応性T細胞は、天疱瘡を誘導するのみならず、分化するThサブタイプによりInterface Dermatitis (難治性皮膚炎の一種)や、乾癬様皮疹も誘導することを明らかにし、難治性皮膚炎病態解明に貢献した。また、Dsg3反応性T細胞は、胸腺において通常除去される(中枢性寛容)が、胸腺において除去されないような状況においては、末梢において除去される(末梢性寛容)ことを明らかにした。将来、末梢性寛容の仕組みを利用した治療法の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Autoimmune reactivity against precursor form of desmoglein 1 in healthy Tunisians in the area of endemic pemphigus foliaceus (2013)
  • 著者名/発表者名: Toumi A, Saleh MA, Yamagami J, Abida O, Kallel M, Masmoudi A, Makni S, Turki H, Hachiya T, Kuroda K, Stanley JR, Masmoudi H, Amagai M
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 70(1) ページ: 19-25
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17 Cells Carrying TCR Recognizing Epidermal Autoantigen Induce Psoriasis-like Skin Inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Kotani H, Tsuruta S, Shimizu N, Ito M, Shichita T, Morita R, Takahashi H, Amagai M, Yoshimura A
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191(6) ページ: 3065-3672
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic expression of epidermal antigens renders the lung a target organ in paraneoplastic pemphigus (2013)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Nishimoto S, Nagao K, Takahashi H, Yoshida K, Ohyama M, Yamada T, Asano K, Amagai M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191(1) ページ: 83-90
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic anti-desmoglein 3 mAbs cloned from a paraneoplastic pemphigus patient by phage display (2012)
  • 著者名/発表者名: Saleh MA, Ishii K, Yamagami J, Shirakata Y, Hashimoto K, Amagai M
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 132(4) ページ: 1141-1148
  • DOI: 10.1038/jid.2011.449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-induced production of chemokines by hair follicles regulates the trafficking of dendritic cells in skin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Kobayashi T, Moro K, Ohyama M, Adachi T, Kitashima DY, Ueha S, Horiuchi K, Tanizaki H, Kabashima K, Kubo A, Cho YH, Clausen BE, Matsushima K, Suematsu M, Furtado GC, Lira SA, Farber JM, Udey MC, Amagai M
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 13(8) ページ: 744-752
  • DOI: 10.1038/ni.2353ni.2353[pii]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubo A, Nagao K, Amagai M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122(2) ページ: 440-447
  • DOI: 10.1172/JCI57416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemphigus autoantibodies generated through somatic mutations target the desmoglein-3 cis-interface (2012)
  • 著者名/発表者名: Di Zenzo G, Di Lullo G, Corti D, Calabresi V, Sinistro A, Vanzetta F, Didona B, Cianchini G, Hertl M, Eming R, Amagai M, Ohyama B, Hashimoto T, Sloostra J, Sallusto F, Zambruno G, Lanzavecchia A
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122(10) ページ: 3781-3790
  • DOI: 10.1172/JCI64413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Desmoglein as a target in skin disease and beyond (2012)
  • 著者名/発表者名: Amagai M, Stanley JR
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 132(3) ページ: 776-784
  • DOI: 10.1038/jid.2011.390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen-independent development of Foxp3+ regulatory T cells suppressing autoantibody production in experimental pemphigus vulgaris (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Matsuda S, Takae Y, Wada N, Nishikawa T, Amagai M, Koyasu S
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 23(6) ページ: 365-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aire-dependent thymic expression of desmoglein 3, the autoantigen in pemphigus vulgaris, and its role in T-cell tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Nishifuji K, Yamada T, Kudoh J, Shimizu N, Matsumoto M, Peltonen L, Nagafuchi S, Amagai M
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 131(2) ページ: 410-417
  • DOI: 10.1038/jid.2010.330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic relevance of IgG and IgM antibodies against desmoglein 3 in blister formation in pemphigus vulgaris (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda K, Ota T, Saito M, Hata T, Shimizu A, Ishiko A, Yamada T, Nakagawa T, Kowalczyk AP, Amagai M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179(2) ページ: 795-806
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Desmoglein 3-specific CD4+ T cells induce pemphigus vulgaris and interface dermatitis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Kouno M, Nagao K, Wada N, Hata T, Nishimoto S, Iwakura Y, Yoshimura A, Yamada T, Kuwana M, Fujii H, Koyasu S, Amagai M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121(9) ページ: 3677-3688
  • DOI: 10.1172/JCI57379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic rescue of desmoglein 3 null mice with desmoglein 1 to develop a syngeneic mouse model for pemphigus vulgaris (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Nishifuji K, Shimoda K, Sasaki T, Yamada T, Nishikawa T, Koyasu S, Amagai M
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 63(1) ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2011.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune response towards the amino-terminus of desmoglein 1 prevails across different activity stages in nonendemic pemphigus foliaceus (2010)
  • 著者名/発表者名: Chan PT, Ohyama B, Nishifuji K, Yoshida K, Ishii K, Hashimoto T, Amagai M
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 162(6) ページ: 1242-1250
  • DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09696.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune and infectious skin diseases that target desmogleins (2010)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 雑誌名: Proc Jpn Acad Ser 巻: 86(5) ページ: 524-537
  • DOI: 10.2183/Pjab.86.524
  • 査読あり
• [雑誌論文] External antigen uptake by Langerhans cells with reorganization of epidermal tight junction barriers (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubo A, Nagao K, Yokouchi M, Sasaki H, Amagai M
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 206(13) ページ: 2937-2946
  • DOI: 10.1084/jem.20091527
  • 査読あり
• [学会発表] Humoral and cellular autoimmune response to desmoglein 3 in pemphigus and beyond (2013)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: International Symposium SFB 829 "Molecular Mechanism Regulating Skin Homeostasis"
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 20130923-25
• [学会発表] Humoral and cellular autoimmunity in pemphigus and other skin diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: 9th Asian Dermatological Congress
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 20130710-13
• [学会発表] Humoral and cellular autoimmune reaction to desmoglein 3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: British Society for Investigative Dermatology (Satellite Meeting of the SID)
  • 発表場所: Edinburgh, Scotland
  • 年月日: 20130507-08
• [学会発表] Mechanisms in pemphigus (2012)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: 61st Annual Montagna Symposium on the Biology of Skin
  • 発表場所: Oregon, USA
  • 年月日: 20121011-15
• [学会発表] Desmogleins - Pathogenic and Therapeutic Targets in Pemphigus (2012)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung
  • 発表場所: Marburg, Germany
  • 年月日: 20120301-03
• [学会発表] Cellular Mechanisms of Autoimmune Responses in Pemphigus (2011)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: 22nd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20110524-29
• [学会発表] Regulation of pathogenic autoantibody production in pemphigus and pemphigoid (2010)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: JC Bystryn Pemphigus & Pemphigoid Meeting : From the Bench to the Bedside
  • 発表場所: Bethesda, USA
  • 年月日: 20101105-06
• [学会発表] Lessons from pemphigus to clarify fundamental autoimmune mechanisms (2010)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: The First Eastern Asia Dermatology Congress
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20100930-1003
• [学会発表] Pemphigus vulgaris as a paradigm of autoimmune disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20100822-27
• [学会発表] Autoimmunity and Tolerance in Pemphigus (2010)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: Cluster Lecture at the Manor House
  • 発表場所: Borstel, Germany
  • 年月日: 2010-09-28
• [学会発表] Humoral and cellular autoimmune responses to desmoglein 3 in paraneoplastic pemphigus (2009)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 20091202-04
• [学会発表] T cell immune responses in experimental pemphigus (2009)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: International Pemphigus Meeting
  • 発表場所: Berne, Switzerland
  • 年月日: 20090627-29
• [学会発表] Pemphigus : A Dynamic Model of Autoimmune Responses (2009)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Epithelial Defferentiation & Keratinization
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
  • 年月日: 20090621-29
• [図書] Pemphigus. Dermatology 3rd edition (2012)
  • 著者名/発表者名: Amagai M
  • 総ページ数: 461-474
  • 出版者: Elsevier Saunders
• [産業財産権] Pemphigus monoclonal antibody (2009)
  • 発明者名: Kazuyuki Tsunoda, Masayuki Amagai, Takeji Nishikawa, Shigeo Koyasu
  • 権利者名: Keio University
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US 7550562 B2
  • 取得年月日: 2009-06-23
  • 外国