LRR膜貫通型タンパク質ファミリー機能不全による神経疾患発症機序の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21240031
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 有賀 純 独立行政法人理化学研究所, 行動発達障害研究チーム, チームリーダー (10232076)
• キーワード: LRR膜タンパク質 / シナプス形成 / 抑制性シナプス / グルタミン酸受容体 / てんかん / 統合失調症 / 認知障害 / 空間記憶

研究概要

1.抑制性シナプス形成に重要なタンパク質を発見
近年の研究から興奮性シナプスと抑制性シナプスのバランスが正常な脳機能活動に重要で、いくつかの神経疾患ではこのバランスが乱れていると考えられている。我々は培養神経細胞を用いた実験により、LRR膜タンパク質の一つSLITRK3がPTPRDと結合して、抑制性シナプス前部の構造を誘導することを見いだした。また生体内でのSLITRK3の役割を明らかにするために、SLITRK3欠損マウスを作製し、そのシナプスの異常を調べたところ、海馬の錐体細胞で、抑制性シナプスが減少することを確認された。SLITRK3欠損マウスは、時々てんかんの発作に似た異常行動を示し、振幅の大きい異常脳波が観察され、おそらく抑制性シナプスの機能が失われたために起きる神経細胞の過活動が原因であろうと考えられた。SLITRK3を含む抑制性シナプスの形成・維持に関わる分子機構を解明できれば、てんかんや多動症など神経細胞の過活動と関連した神経疾患の病態の理解や改善に役立つと期待できる。
2.統合失調症関連遺伝子Lrrtm1欠損マウスで見られた行動異常
LRRTM1は、LRP膜タンパク質の一種で、統合失調症の発症に関連することが、イギリスの研究グループから報告されている。我々はLRRTM1欠損マウスを作製し、その行動や薬剤の効果を検討した。その結果、新規環境での適応行動開始の遅延、空間記憶の異常など認知機能の障害が認められた。一部の異常は選択的セロトニン取り込み阻害薬で解消されること、NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬に対する反応が野生型と異なることを見出した。一方、電子顕微鏡を用いた解析により、海馬の興奮性シナプスの形態に異常が生じていることを見出した。これらの所見はLRRTM1欠損によって引き起こされたシナプスの機能異常が行動異常の原因となることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Selective control of inhibitory synapse development by Slitrk3-PTPdelta trans-synaptic interaction (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Takahashi, K. Katayama, K. Sohya, H. Miyamoto, T. Prasad, Y. Matsumoto, M. Ota, H. Yasuda, T. Tsumoto, J. Aruga, A. M. Craig
  • 雑誌名: Nat. Neurosi
  • DOI: DOI:10.1038/nn.3040
• [雑誌論文] Lrrtm1と統合失調症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐郡和人、有賀純
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 12 ページ: 47-49
• [雑誌論文] LRRシナプスオーガナイザーと神経疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有賀純、松本圭史
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 30 ページ: 364-369
• [雑誌論文] Comparative anatomy of marmoset and mouse cortex from genomic expression (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Mashiko, A.Yoshida, S.Kikuchi, K.Niimi, E.Takahashi, J.Aruga, H.Okano, T.Shimogori
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xenopus Zic3 controls notochord and organizer development through suppression of the Wnt/β-catenin signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: T.J.Fujimi, M.Hatayama, J.Aruga
  • 雑誌名: Dev.Biol. 巻: 361 ページ: 220-231
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2011.10.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLI protein nuclear localization signal (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Hatayama, J.Aruga
  • 雑誌名: Vitamins and Hormones 巻: 88(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 統合失調症モデルとしてのZic2低発現マウスと統合失調症患者にみられるZIC2の変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有賀純
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 11 ページ: 47-49
• [雑誌論文] Zic2 hypomorphic mutant mice as a schizophrenia model and ZIC2 mutations identified in schizophrenia patients (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Hatayama, A.Ishiguro, Y.Iwayama, N.Takashima, K.Sakoori, T.Toyota, Y.Nozaki, Y.S.Odaka, K.Yamada, T.Yoshikawa, J.Aruga
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1 ページ: 16
  • DOI: 10.1038/srep00016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired Auditory-Vestibular Functions and Behavioral Abnormalities of Slitrk6-Deficient Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Matsumoto, K.-i.Katayama, T.Okamoto, K.Yamada, N.Takashima, S.Nagao, J.Aruga
  • 雑誌名: Plos One 巻: 6 ページ: e16497
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0016497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired Cognitive Function and Altered Hippocampal Synapse Morphology in Mice Lacking Lrrtm1, a Gene Associated with Schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: N.Takashima, Y.S.Odaka, K.Sakoori, T.Akagi, T.Hashikawa, N.Morimura, K.Yamada, J.Aruga
  • 雑誌名: Plos One 巻: 6 ページ: e22716
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022716
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for Zic1 and Zic2 in Myf5 regulation and somite myogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Pan, M.K.Gustafsson, J.Aruga, J.J.Tiedken, J.C.J.Chen, C.P.Emerson, Jr.
  • 雑誌名: Dev.Biol. 巻: 351 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2010.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] IP (3) signaling is required for cilia formation and left-right body axis determination in Xenopus embryos (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Hatayama, K.Mikoshiba, J.Aruga
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 410 ページ: 520-524
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of BMP, FGF, Calcium Signaling, and Zic Proteins in Vertebrate Neuroectodermal Differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Aruga, K.Mikoshiba
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 巻: 36 ページ: 1286-1292
  • DOI: 10.1007/s11064-011-0422-5
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症モデルとしてのZic2低発現変異マウスと統合失調症患者に見られるZIC2の変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畑山実
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-20111216
• [学会発表] Characterization of Elfn family in the central nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: 富岡-原直子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-20111216
• [学会発表] Lrrtmシナプスオーガナイザーファミリー欠損マウスに見られた行動およびシナプスの異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有賀純
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-20111216
• [学会発表] Executive function deficits and altered hippocampal synapse morphology in mice lacking Lrrtm1, a gene associated with schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: 有賀純
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the Society for Neuroscienee (Neuroscience 2011)
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Characterization on Elfn family in the central nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: 富岡-原直子
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the Society for Neuroscienee (Neuroscience 2011)
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Zic2 knock down mice show the higher response to auditory stimulus and size reduction of DCoN (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本圭史
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the Society for Neuroscienee (Neuroscience 2011)
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Zic2の聴覚神経回路形成における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有賀純
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] 統合失調症患者におけるZIC2の変異解析とZic2ノックダウンマウスの行動異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畑山実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Lrfn2/SALM1による海馬興奮性シナプスの機能制御とその遺伝子欠損マウスにみられた行動異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 守村直子
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Slitrk6欠損マウスの聴覚および前庭機能異常について (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本圭史
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Lrrtm1欠損マウスの新規環境における遂行機能障害と海馬シナプス形態異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高嶋記子
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-20110917
• [学会発表] Molecular and pathological characterisation of an inherited condition amongst the Amish involving high myopia and sensorineural hearing loss (2011)
  • 著者名/発表者名: Moore-Barton, H., Chioza, BA., Matsumoto, Y., Cross, HE., Sakoori, K., Ota, M., Gurtz, K., Patton, MA., Aruga, J., Crosby, AH
  • 学会等名: British Human Genetics Conference 2011
  • 発表場所: Coventry, UK
  • 年月日: 20110905-20110907
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2012/120130/index.html
• [備考]
  • URL: http://lcn.brain.riken.jp/Slitrk3_inhibitorysynapse.html
• [備考]
  • URL: http://lcn.brain.riken.jp/Takashima_Lrrtm1.html
• [備考]
  • URL: http://lcn.brain,riken.jp/Hatayama_Zic2_SCZ_2011.html
• [備考]
  • URL: http://lcn.brain.riken.jp/Matsumoto_Slitrk6_vestibular_function.html