酸化ストレスに応答し・機能するバイオマテリアルプラットフォームの設計の設計

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21240050
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 長崎 幸夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90198309)
• 研究分担者: 吉冨 徹 筑波大学, 数理物質系, 研究員 (20585799)
• キーワード: 酸化ストレス / 活性酸素 / 安定ラジカル / RNP / 脳梗塞再灌流

研究概要

第三年度は第二年度までに得られた知見を基にRNPの生理活性、薬物キャリア、イメージング剤および細胞操作を目的としてアプローチを進めた。
1.RNPの設計:第二年度までに利用してきたRNPの特性を基に新たに材料設計を行った。特に経口投与に対する小腸取り込みの最適化を図るため、鎖長および組成の最適化した。
2.RIラベル化:上で設計した新材料に対して生体活性とともに動態を高感度で精度良く見積もるために、RIラベル化と動態評価を進め、詳細な検討を行った。
3.ナノ治療:これまでに得られた基礎的知見をふまえ、酸化ストレス傷害に対するナノ粒子治療システムの検討を行う。これまで脳、心臓、腎臓虚血再灌流に対するRNPの効果を明らかにし、高い効果を示してきた。また、アルツハイマーモデルのAβアミロイド障害神経細胞実験において酸化ストレスに対するミトコンドリア・アポトーシスへのRNPの影響を検討してきた。本年は活性酸素を消去することにより、抗癌剤の効果に与える影響を検討するとともに、遺伝子発現系の検討も行った。これら細胞および動物実験モデルに対し、定量的な知見を得た。さらに酸化ストレスによる疾患が強く懸念される消化管系の障害(NSAID障害や潰瘍性大腸炎)などのモデル疾患に対する細胞および動物評価を行った。
4.表面処理剤:新たに表面コーティング用の材料設計を行い、血液との接触においてROSを消去することにより、血液の活性化と粘着に関する基礎検討を行い、血液適合性表面の新しい展開を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

第三年度は第二年度までに得られた知見を基にRNPの生理活性、薬物キャリア、イメージング剤および細胞操作を目的としてアプローチを進め、(1)経口投与RNPの最適化、(2)RIラベル化と動態評価、(3)抗がん剤アジュバント効果、遺伝子発現とともにNSAIDsの経口デリバリーにも成功した。(4)また、表面処理剤として血液との親和性が高い表面を構築した。このように当初の目標が順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今後は、本研究の目的を達成するために、第三年度までに得られている治験をベースに新たな材料設計、メカニズム解析等を進め、本研究の目的を達成する。(1)新しい抗酸化ストレス材料の設計(1):これまで作成してきたニトロキシド含有ナノ粒子(RNP)にシリカナノ粒子を封じ込めたsiRNPの設計を行う。(2)新しい抗酸化ストレス材料の設計(2):これまでの親疎水型ブロック共重合体によるナノ粒子をさらに展開し、ABA型ブロック共重合体によるナノ粒子の設計を進め、ニトロキシド封入型フラワーミセルの作製を行い、ROS消去型インジェクタブルゲルの設計を行う。(3)腹膜透析液の開発:上記で設計したsiRNPは触媒的に活性酸素を消去するだけでなく、シリカによる不要物の吸着も期待できるため、感染要因となる透析液の交換回数を減らすとともに腹膜硬化症を抑える新しいナノ材料を開発する。(4)創傷治療剤の開発:フラワーミセルの組成を制御し、室温前後でゲル化挙動を観察する。ポリイオンコンプレックスの相転移は極めて鋭敏であるため、創傷治療薬絵の展開を図る。(5)抗酸化ストレスナノ粒子が癌に与える影響の解明:前年度見いだしたRNPの抗がん剤へのアジュバント活性の原因を追究する。特に炎症性転写因子に着目し、検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] TEMPOL Protects Human Neuroblastoma SH-SY5Ycells Against β-amyloid-induced Cell Toxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Chonpathompikunlert Pennapa, Han Junkyu, Toh Kazuko, Hiroko Isoda, Nagasaki Yukio
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 650 ページ: 544-549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noveloligonucleotide carrier possessing reactive oxygen species scaven gingability (2011)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Ikeda, Rie Suzuki, Toru Yoshitomi, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Macromolecular Bioscience 巻: 11 ページ: 344-351
  • DOI: DOI:10.1002/mabi.201000305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newly Synthesized Radical-containing Nanoparticles (RNP) Enhance Neuroprotection after Cerebral Ischemia-reperfusion Injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Aki Marushima, Hideo Tsurusima, Toru Yoshitomi, Kazuko Toh, Aki Hirayama, Yukio Nagasaki, Akira Matumura
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: 68 ページ: 344-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Nanotherapy-Nitroxyl Radical-containing Nanoparticle (RNP) Protects Neuroblastoma SH-SY5Y cells from Aβ-induced Oxidative Stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Chonpathompikunlert Pennapa, Toru Yoshitomi, Han Junkyu, Kazuko Toh, Hiroko Isoda, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Therapeutic Delivery 巻: 2(5) ページ: 585-597
  • DOI: Doi:10.4155/TDE.11.153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of the thermal stability of streptavidin immobilized on magnetic beads by the construction of a mixed poly(ethylene glycol) tethered-chain layer (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kubota, Keitaro Yoshimoto, Yuan Xiaofei, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Polymer Journal 巻: 43 ページ: 493-496
  • DOI: doi:10.1038/pj.2011.5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic delivery of siRNA to tumors using a lipid nanoparticle containing a tumor-specific cleavable PEG-lipid (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Hatakeyama, Hidetaka Akita, Erika Itoh, Yasuhiro Hayashi, Motoi Oishi, Yukio Nagasaki, R.Danev, K.Nagayama, N.Kaji, H.Kikuchi, Y.Baba, Harashima H.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 32(18) ページ: 4306-4316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carborane Confined Nanoparticle for Boron Neutron Capture Therapy : -Improved stability, Blood Circulation Time and Tumor Accumulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shogo Sumitani, Motoi Oishi, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Reactive and Functional Polymers 巻: 71(7) ページ: 684-693
  • DOI: doi:10.1016/j.2011.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gd@C_<82> metallofullerenes for neutron capture therapy-Fullerene solubilization by poly(ethylene glycol)-block-poly(2-(N,N-diethylamino)ethyl methacrylate) and resultant efficacy in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukichi Horiguchi, Shinpei Kudo, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Science and Technology of Advanced Materials 巻: 12 ページ: 044607-044614
  • DOI: doi:10.1088/1468-6996/12/4/044607
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo and In Vitro Characteristics of Core-Shell-Type Nanogel Particles : Optimization of Core Cross-Linking Density and Surface PEG Density in PEGylated Nanogels (2011)
  • 著者名/発表者名: Masato Tamura, Satoshi Ichinohe, Atsushi Tamura, Yutaka Ikeda, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 7(9) ページ: 3354-3361
  • DOI: doi:10.1016/j.actbio.2011.05.02027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Near-infrared (1550nm) In Vivo Bioimaging Based on Rare-earth Doped Ceramic Nanophosphors Modified with PEG-b-poly(4-vinylbenzyl phosphonate) (2011)
  • 著者名/発表者名: Masao Kamimura, Naoki Kanayama, Kimikazu Tokuzen, Kohei Soga, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Nanoscale 巻: 3 ページ: 3705-3713
  • DOI: doi:10.1039/C1NR10466G
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Use of Nitroxide Radical-containing Nanopar ticles Coupled with Piperine to Protect Neuroblastoma SH-SY5Y cells from Aβ-Induced Oxidative Stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Chonpathompikunlert Pennapa, Toru Yoshitomi, Han Junkyu, Hiroko Isoda, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 32 ページ: 8605-8612
  • DOI: doi:10.1016/j.biomaterials.2011.07.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of Highly Dispersible and Tumor-Accumulative, Iron Oxide Nanoparticles-Multi-point Anchoring of PEG-b-poly(4-vinylbenzylphosphonate) Improves Performance Significantly, Colloid and Surface B (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodai Ujiie, Naoki Kanayama, Kei Asai, Mikio Kishimoto, Yusuke Ohara, Yoshimasa Akashi, Keiichi Yamada, Shinji Hashimoto, Tatsuya Oda, Nobuhiro Ohkohchi, Hideto Yanagihara, Eiji Kita, Masayuki Yamaguchi, Hirofumi Fujii, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Biointreface 巻: 88 ページ: 771-778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of Densely Poly(ethylene glycol) Chain Tethered Surface and its Performance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Polymer Journal 巻: 43 ページ: 949-958
  • DOI: doi:10.1038/pj.2011.93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel redox nanomedicine improves gene expression of polyion complex vector
  • 著者名/発表者名: KazukoToh, Toru Yoshitomi, Yutaka Ikeda, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Science and Technology of Advanced Materials 巻: 12 ページ: 165001
  • DOI: doi:10.1088/1468-6996/12/6/065001
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ROS scavenging and renal protective effects of pH-responsive nitroxide radical-containing nanoparticles
  • 著者名/発表者名: Toru Yoshitomi, Aki Hirayama, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 32 ページ: 8021-8028
  • DOI: DOI:10.1016/j.biomaterials.2011.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitroxyl radical-containing nanoparticles for novel nanomedicine against oxidative stress injury
  • 著者名/発表者名: Toru Yoshitomi, Yukio Nagasaki
  • 雑誌名: Nanomedicine 巻: April, Vol. 6, No. 3 ページ: 509-518
  • DOI: DOI:10.2217/nnm.11.13
  • 査読あり
• [学会発表] SELF-ASSEMBLING REDOX POLYMER DRUG FOR ANTI-OXIDATIVE STRESS INJURY (2011)
  • 著者名/発表者名: 長崎幸夫
  • 学会等名: 2nd International School-Nano2011. Nanomaterials and Nanotechnologies in Living Systems. Safety and Nanomedicine
  • 発表場所: Moscow, Russia(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-19
• [図書] 高分子材料が一番わかる (2011)
  • 著者名/発表者名: 長崎幸夫
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: 技術評論社