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2011 年度 実績報告書

新時代の要求に対応できる革新的RNA合成法の開拓

研究課題

研究課題/領域番号 21241053
研究機関東京工業大学

研究代表者

関根 光雄  東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (40111679)

研究分担者 大窪 章寛  東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助教 (60376960)
キーワードRNA合成 / 筋ジストロフィー / 2'水酸基の保護基 / RNA医薬 / Michael反応 / シアノエチル基 / アミダイトユニット / MCE基
研究概要

本研究では、高効率合成を可能とする世界最小の2'水酸基の保護基を用いるRNAの新規化学合成法の開発を行う。この際、RNAを医薬品あるいは遺伝子診断ツールとして活用する際の最大の問題点である化学的および酵素学的不安定性を克服した新規RNA誘導体も同じRNA合成モノマーユニットから創出できる画期的な新規RNA合成法の開発を行うことが目的である。これまで研究を継続してきたシアノエチル基を2'水酸基の保護基として用いるRNAの化学合成を確立することができたので、本年度はこの化学合成の研究中に見いだしたアクリル酸メチル誘導体との新しいリボヌクレオシドの2'-水酸基に対する選択的なマイケル反応を徹底的に活用し、2'水酸基に2-(N-メチルカルバモイル)エチル(MCE)基を導入した酵素耐性能をもつ新規RNAの合成法の確立を行った。とくに筋ジストロフィー病の治癒を指向して、モデルマウスであるMDX52の標的エキソン部位に強力に結合できる相補的な塩基配列をもつ2'位にMCE基を導入した酵素耐性能をもつホスホロチオエート型のRNA30量体の合成にとりくみ、種々検討した結果、収率よく合成することに成功した。この化学合成されたホスホロチオエート型のRNA30量体は実際に、MDX52に投与したところ、現在知られている2'-0-メチルRNA誘導体よりもエキソン・スキッピング活性が強いことがわかった。さらに、マイケル反応を活用して、2'-水酸基に2-(N-フェニルカルバモイル)エチル(PCE)基を導入した対応するホスホロチオエート型のRNA30量体も合成することに成功したが、このもののエキソン・スキッピング活性は弱いことがわかった。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Synthesi and Properties of Cationic 2'-O-[N-(4-aminobutyl)carbamoyl]modified Oligonucleotides2012

    • 著者名/発表者名
      Seio, K.; Tokugawa, M.; Kanamori, T.; Tsunoda, H.; Ohkubo, A.; Sekine, M
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett

      巻: 22 ページ: 2470-2473

    • DOI

      10.1016/i.bmcl.202.02.012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNA Duplexes and Triplex-Forming Oligodeoxynucleotides Incorporating Modified Nucleosides Forming Stable and Selective Triplexes2012

    • 著者名/発表者名
      Kanamori, T.: Masaki, Y.; Mizuta, M.; Tsunoda, H.; Ohkubo, A.; Sekine, M.; Seio, K.
    • 雑誌名

      Org.Biomol.Chem

      巻: 10 ページ: 1007-1013

    • DOI

      10.1039/c1ob06411h

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Formation of New Base Pairs between Inosine and 5-Methyl-2-thiocytidine Derivatives2012

    • 著者名/発表者名
      Ohkubo, A.; Nishino, Y.; Ito, Y.; Tsunoda, H.; Seio, K.; Sekine
    • 雑誌名

      Org.Biomol.Chem.

      巻: 10 ページ: 2008-2010

    • DOI

      10.1039/c2ob06641f

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of 5'-Terminal Capped Oligonucleotides Using O-N Phosphoryl Migration of Phosphoratnidite Derivatives2012

    • 著者名/発表者名
      Ohkubo, A.; Tago, N.; Nishino, Y.; Yamada, K.; Tsunoda, H.: Seio, K.: Sekine, M.
    • 雑誌名

      Org.Lett.

      巻: 14 ページ: 10-13

    • DOI

      10.1039/c2ob06641f

    • 査読あり
  • [学会発表] 4-O-(アミノエチル)ウリジン誘導体を含む新規三重鎖形成核酸の合成とその性質2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤優, et al.
    • 学会等名
      第92春季年会プログラム
    • 発表場所
      慶應大学
    • 年月日
      2012-03-25
  • [学会発表] DNA二重鎖および三重鎖に導入したデオキシシュードイソシチジンの塩基対形成能の評価2012

    • 著者名/発表者名
      山口慧, et al.
    • 学会等名
      第92春季年会プログラム
    • 発表場所
      慶應大学
    • 年月日
      2012-03-25
  • [学会発表] 6-チオプリンおよび4-チオピリミジン誘導体を含むオリゴヌクレオチドの合成とその三重鎖形成能2012

    • 著者名/発表者名
      印出健志, et al.
    • 学会等名
      第92春季年会プログラム
    • 発表場所
      慶應大学
    • 年月日
      2012-03-25
  • [学会発表] TMGキャップアナロクを有するモルフォリノ核酸の合成2011

    • 著者名/発表者名
      山田研・横内瑛・鈴木真・角田浩佑・大窪章寛・清尾康志・関根光雄
    • 学会等名
      第21回アンチセンスシンポジウムおよび第11回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
    • 発表場所
      大阪大学コンベンションセンター
    • 年月日
      2011-09-01
  • [学会発表] 新規人工核酸の創成研究2011

    • 著者名/発表者名
      関根光雄
    • 学会等名
      日本化学会関東支部主催群馬地区講演会
    • 発表場所
      群馬大学(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-08
  • [学会発表] Synthesis and Biological Properties of Synthesis and Biological Properties of 2'-O-Modified Oligoribonucleotide Derivatives2011

    • 著者名/発表者名
      Sekine, M.
    • 学会等名
      XVth Symposium on Chemistry of Nucleic Acid Components SCNAC 2011
    • 発表場所
      Cechy, Ceska republika(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-09

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公開日: 2013-06-26  

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