研究課題
活性化したEGF受容体(EGFR)は、エンドサイトーシスにより細胞膜から取り込まれ、早期エンドソーム、MVB(multi-vesicular body)/後期エンドソームを経てリソソームに運ばれ分解される。この過程は、EGFRシグナルの時空間的制御に重要な役割を果たしている。これまで、LRRK1がEGFRの早期エンドソームから後期エンドソームへの移行を制御していることを明らかにしてきた。LRRK1をノックダウンした細胞では、エンドサイトーシスによって取り込まれたEGFRは、早期エンドソームに留まったままで、MVB/後期エンドソームには移行しない。さらに、LRRK1がEGFRのダイニンモーター蛋白質依存的な輸送に重要であることを明らかにした。LRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御の分子機構を検討したところ、LRRK1はEGFRのMVB膜上から内腔小胞に取り込まれる過程(MVB sorting)にも必須の役割を果たしていることを見出した。これらの解析から、(1)LRRK1はMVB sortingに重要なESCRT複合体の一つ、ESCRT-0と結合すること、(2)LRRK1はEGFRとESCRT-0と三者複合体を形成すること、(3)LRRK1をノックダウンした細胞ではEGFRとESCRT-0との結合が消失すること、(4)LRRK1をノックダウンした細胞ではEGFRのMVB内腔小胞への取込みが阻害されること、が明らかとなった。また、LRRK1によるEGFRのMVB sorting制御の過程には、LRRK1のキナーゼ活性は必要なく、スキャホールド蛋白質として機能していることが明らかとなった。このようにLRRK1はEGFRの微小管上の輸送のみならず、リソソーム分解経路への選別にも必須の役割を果たしていることが明らかとなった。
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