研究課題
我々はROCOファミリーキナーゼLRRK1がEGFRの細胞内トラフィックを制御することを見出し、研究を行ってきた。これまで、LRRK1はアダプター分子Grb2を介してEGFRと複合体を形成し、EGFRの早期エンドソームから後期エンドソームへの移行を制御することを明らかにしていた。さらに、昨年度の研究から、LRRK1はEGFRのリソソーム分解経路選別に重要な複合体であるESCRT複合体と相互作用し、EGFRのエンドソーム内腔への陥入を制御していることを明らかにした。共焦点顕微鏡を用いた3D解析から、LRRK1はESCRT-0複合体構成因子の一つSTAM1と早期エンドソーム膜上Clathrin陽性マイクロドメインに共局在することを見出した。ここでLRRK1はSTAM1と直接結合し、STAM1のポリユビキチン化を抑制する。STAM1はユビキチン結合ドメイン(UIMドメイン)を持ち、このドメインを介してユビキチン化されたEGFRと相互作用することが知られている。しかし、ポリユビキチン化されたSTAM1は、ユビキチン結合ドメインが自身のユビキチンと結合した、クローズドな不活性型となってしまう。つまり、LRRK1はSTAMIのポリユビキチン化レベルを抑制することで、STAM1をオープンな活性型に変え、STAM1とEGFRとの結合を促進していることが明らかとなった。LRRK1によるSTAM1とEGFRとの結合促進は、Clathrin陽性マイクロドメインへのEGFRの局在及びエンドソーム内腔へのEGFRの陥入に重要な機能を果たしている。我々の研究から、LRRK1がEGFR特異的にリソソーム分解経路選別を制御していることが明らかとなった。
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