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2010 年度 実績報告書

アミロイドβの毒性オリゴマーの構造解析に基づいた抗アルツハイマー病薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21248015
研究機関京都大学

研究代表者

入江 一浩  京都大学, 農学研究科, 教授 (00168535)

研究分担者 竹腰 清乃理  京都大学, 理学研究科, 教授 (10206964)
清水 孝彦  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター, 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (40301791)
村上 一馬  京都大学, 農学研究科, 助教 (80571281)
キーワードアルツハイマー / Aβ42 / オリゴマー / 凝集 / タキシフォリン / βアミロイド / シナプス毒性 / アプリシアトキシン
研究概要

アルツハイマー病の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク(Aβ42)は,神経細胞毒性と高い凝集性を示す.本研究は,Aβ42の究極の毒性本体と考えられるオリゴマー(2~4量体)の立体構造を明らかにし,その結果に基づいて毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体や,毒性オリゴマーの形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている.今年度の研究成果は下記の通りである.
1.Aβ42オリゴマーの立体構造解析
Aβ42の2量体は,中央部分にターン構造を有し,その両側で平行βシート構造をとると考えられている.光親和性標識により3, 4量体の立体構造を明らかにするため,2量体の固相合成をジアミノピメリン酸による架橋法で試みた.短鎖のモデル2量体の合成には成功したが,Aβ42の2量体は合成できなかった.来年度以降,架橋部位の検討ならびに合成法の改良を行なう.
2.Aβ42の凝集を阻害するタキシフォリンの阻害機構の解析とその併用剤の開発
B環を^<13>C標識したタキシフォリンとAβ42をインキュベーションして得られた凝集体を固体NMRにより分析したところ,タキシフォリンとAβ42との相互作用が認められた.今後結合部位を明らかにすべく2次元NMRの解析を進める.一方,Aβ42の産生を抑制する低分子化合物として,発がんプロモーション活性を持たないプロテインキナーゼCリガンドが注目されている.本研究代表者らが開発したアプリシアトキシン単純化アナログのフェノール性水酸基は,各種生物活性に寄与していないことを明らかにした.
3.Aβ-ΔGlu-22の物理化学的性質ならびに神経細胞毒性
AβのGlu-22が欠失した変異体の各種物理化学的性質ならびに細胞毒性を詳細に検討した結果,Glu-22の欠失は,Aβの凝集,ラジカル産生ならびにシナプス毒性を増大させることが判明した.

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (9件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] E22Δ Mutation in amyloid β-protein promotes β-sheet transformation, radical production and synaptotoxicity, but not neurotoxicit2011

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Suzuki
    • 雑誌名

      Int.J.Alzheimers Dis.

      巻: 2011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of the phenolic hydroxyl group in the biological activities of simplified analogue of aplysiatoxin with antiproliferative activity2010

    • 著者名/発表者名
      Ryo C.Yanagita
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett.

      巻: 20 ページ: 6064-6066

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Monoclonal antibody against the toxic turn of the 42-residue amyloid β peptide at positions 22 and 232010

    • 著者名/発表者名
      Kazuma Murakami
    • 雑誌名

      ACS Chem.Neurosci.

      巻: 1 ページ: 747-756

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Silymarin attenuated the amyloid β plaque burden and improved behavioral abnormalities in an Alzheimer's disease mouse model2010

    • 著者名/発表者名
      Nakaba Murata
    • 雑誌名

      Biosci.Biotechnol.Biochem.

      巻: 74 ページ: 2299-2306

    • 査読あり
  • [学会発表] Screening for activators of protein kinase C using its C1 domain peptide : identification and biological activities of bryostatin 10 from Japanese bryozoan2010

    • 著者名/発表者名
      Ryo C.Yanagita
    • 学会等名
      2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2010)
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2010-12-18
  • [学会発表] Monoclonal antibody against the toxic turn structure of the 42-mer amyloid β peptide2010

    • 著者名/発表者名
      Kazuma Murakami
    • 学会等名
      2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2010)
    • 発表場所
      Convention Center (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2010-12-18
  • [学会発表] Synthesis and biological profile of simple analogues of tumor-promoting aplysiatoxin as unique leads for anti-cancer drugs2010

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Irie
    • 学会等名
      2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2010)
    • 発表場所
      Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
    • 年月日
      2010-12-18
  • [学会発表] アミロイドβの毒性ターン構造特異的抗体2010

    • 著者名/発表者名
      村上一馬
    • 学会等名
      第29回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      ウインク愛知(名古屋)
    • 年月日
      2010-11-05
  • [学会発表] SilymarinによるADモデルマウスの行動異常ならびにアミロイドβオリゴマー形成の予防効果2010

    • 著者名/発表者名
      村上一馬
    • 学会等名
      2010年度日本農芸化学会関西支部大会
    • 発表場所
      近畿大学(奈良)
    • 年月日
      2010-10-02
  • [学会発表] 抗腫瘍性aplysiatoxin誘導体の4位メチル体の合成と生物活性2010

    • 著者名/発表者名
      菊森将之
    • 学会等名
      2010年度日本農芸化学会関西支部大会
    • 発表場所
      近畿大学(奈良)
    • 年月日
      2010-10-02
  • [学会発表] アミロイドβ(Aβ42)の毒性コンホマー特異的抗体の作製(第52回天然有機化合物討論会奨励賞受賞)2010

    • 著者名/発表者名
      村上一馬
    • 学会等名
      第52回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      グランシップ(静岡)
    • 年月日
      2010-09-30
  • [学会発表] 抗腫瘍性aplysiatoxin誘導体の18位ヒドロキシル基の生物活性に与える影響2010

    • 著者名/発表者名
      柳田亮
    • 学会等名
      第45回天然物化学談話会
    • 発表場所
      三谷温泉ホテル明山荘(蒲郡)
    • 年月日
      2010-07-06
  • [学会発表] アミロイドβタンパクの毒性コンホメーションの同定と薬剤開発2010

    • 著者名/発表者名
      入江一浩
    • 学会等名
      香川大学農学部第2回公開シンポジウム
    • 発表場所
      香川大学農学部(木田郡)(招待講演)
    • 年月日
      2010-03-14
  • [備考]

    • URL

      http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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