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2012 年度 研究成果報告書

慢性肝炎時の胆汁うっ滞における胆汁排泄輸送体の局在制御に関する分子論的解明

研究課題

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研究課題/領域番号 21249003
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 物理系薬学
研究機関千葉大学

研究代表者

堀江 利治  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90120154)

研究分担者 設楽 悦久  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (00306656)
関根 秀一  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (70401007)
研究期間 (年度) 2009 – 2012
キーワードプロテオーム / 放射線 / 臨床 / 薬学
研究概要

本研究では、慢性肝炎モデルにて、胆汁うっ滞の改善に伴う肝病態に対する影響を評価すると共に、ヒト肝スライス等を用いてヒトでの有効性を検証することを目的として研究を行い、胆汁排泄輸送体の局在変化に関わる因子としてEthanDIGEを用いた2次元蛍光ディファレンシャル解析により胆汁輸送体の局在制御を担う可能性のある複数の蛋白質(AnexinA2)を同定し、MRP2の膜局在の制御因子であることを明らかとした。さらにMRP2と同様に胆汁流の生成に関わるBSEPの機能低下時において、培地中の胆汁酸に依存した毒性感受性の亢進することをヒト、ラット及びヒト肝細胞を用いたSandwichculturedhepatocyteにおいて見出した。

  • 研究成果

    (49件)

すべて 2013 2012 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (24件) (うち査読あり 22件) 学会発表 (21件) 図書 (2件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] The Mechanism of the Down-Regulation of Hepatic Transporters in Rats with Indomethacin-Induced Intestinal Injury.2013

    • 著者名/発表者名
      Fujiyama N, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      DigDis Sci.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting inhibitory effects of saquinavir and ritonavir on OATP1B1-mediated uptake.2013

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Takeuchi K, Horie T.
    • 雑誌名

      J Pharm Sci.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ex vivo and in vivo investigations of the effects of extracts of Vernonia amygdalina, Carica papaya and Tapinanthus sessilifolius on digoxin transport and pharmacokinetics: Assessing the significance on rat intestinal P-glycoprotein efflux.2013

    • 著者名/発表者名
      Oga EF, Sekine S, Horie T.
    • 雑誌名

      Drug Metab Pharmacokinet.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of organic cation/carnitine transporter 1 in uptake of phenformin and inhibitory effect oncomplex I respiration in mitochondria.2013

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Nakamichi N, Norioka M, Shima H, Kato Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Toxicol Sci.

      巻: 132(1) ページ: 32-42

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical significanceof organic anion transporting polypeptides (OATPs) in drug disposition: their roles in hepatic clearance and intestinal absorption.2013

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Maeda K, Ikejiri K, Yoshida K, Horie T, Sugiyama Y.
    • 雑誌名

      Biopharm Drug Dispos.

      巻: 34(1) ページ: 45-78

    • 査読あり
  • [雑誌論文] P-glycoprotein mediated efflux in Caco-2 cell monolayers: the influence of herbals on digoxin transport.2012

    • 著者名/発表者名
      Oga EF, Sekine S, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      J Ethnopharmacol.

      巻: 144(3) ページ: 612-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanistic differences in permeation behavior of supersaturated and solubilized solutions of carbamazepine revealed by nuclear magnetic resonance measurements.2012

    • 著者名/発表者名
      Ueda K, Higashi K, Limwikrant W, Sekine S, Horie T, Yamamoto K, Moribe K.
    • 雑誌名

      Mol Pharm.

      巻: 9(11) ページ: 3023-33

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential P-glycoprotein-mediateddrug-drug interactions of antimalarial agents in Caco-2 cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Oga EF, Sekine S, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Am J Trop Med Hyg.

      巻: 87(1) ページ: 64-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting inhibition of the intestinal absorption of fexofenadine by cyclosporinA in rats.2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki K, Shitara Y, Fukuda K, Horie T.
    • 雑誌名

      J Pharm Sci.

      巻: 101(7) ページ: 2606-15

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sustained intrahepatic glutathione depletion causes proteasomal degradation of multidrug resistance-associated protein 2 in rat liver.2012

    • 著者名/発表者名
      Sekine S, Mitsuki K, Ito K, Kugioka S, Horie T.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta.

      巻: 1822(6) ページ: 980-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting inhibitory effects of cyclosporin A, but not tacrolimus, on OATP1B1- andOATP1B3-mediated uptake.2012

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Takeuchi K, Nagamatsu Y, Wada S, Sugiyama Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Drug MetabPharmacokinet.

      巻: 27(4) ページ: 368-78

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bile salt export pump inhibitors are associated with bile acid-dependent drug-induced toxicity in sandwich-cultured hepatocytes.2011

    • 著者名/発表者名
      Ogimura E, Sekine S, Horie T.
    • 雑誌名

      BiochemBiophys Res Commun.

      巻: 416(3-4) ページ: 313-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interaction of Mrp2 with radixin causes reversible canalicular Mrp2 localization induced by intracellular redox status.2011

    • 著者名/発表者名
      Sekine S, Ito K, Saeki J, Horie T.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta.

      巻: 1812(11) ページ: 1427-34

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Population pharmacokinetic analysis of letrozole in Japanese postmenopausal women.2011

    • 著者名/発表者名
      Tanii H, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Eur J Clin Pharmacol.

      巻: 67(10) ページ: 1017-25

  • [雑誌論文] LPS-induced dissociation of multidrugresistance-associated protein 2 (Mrp2) and radixin is associated with Mrp2 selective internalization in rats.2011

    • 著者名/発表者名
      Saeki J, Sekine S, Horie T.
    • 雑誌名

      Biochem Pharmacol.

      巻: 81(1) ページ: 178-84

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiple mechanisms underlying troglitazone-induced mitochondrial permeability transition.2010

    • 著者名/発表者名
      Okuda T, Norioka M, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Toxicol ApplPharmacol.

      巻: 248(3) ページ: 242-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress is a triggering factor for LPS-induced Mrp2 internalization in the cryopreserved rat and human liver slices.2010

    • 著者名/発表者名
      Sekine S, Yano K, Saeki J, Hashimoto N, Fuwa T, Horie T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys ResCommun.

      巻: 399(2) ページ: 279-85

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The effect of dimerumic acid on LPS-induced downregulation of Mrp2 in therat.2010

    • 著者名/発表者名
      Yano K, Sekine S, Nemoto K, Fuwa T, Horie T.
    • 雑誌名

      Biochem Pharmacol.

      巻: 80(4) ページ: 533-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Zonula Occludens-1 alterations and enhanced intestinal permeability in methotrexate-treated rats.2010

    • 著者名/発表者名
      Hamada K, Shitara Y, Sekine S, Horie T.
    • 雑誌名

      Cancer Chemother Pharmacol.

      巻: 66(6) ページ: 1031-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of advanced glycation end-products, pentosidine andN(epsilon)-(carboxymethyl)lysine, in doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats.2010

    • 著者名/発表者名
      Moriyama T, Kemi M, Okumura C, Yoshihara K, Horie T.
    • 雑誌名

      Toxicology.

      巻: 268(1-2) ページ: 89-97

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Salicylic acid-induced hepatotoxicity triggered by oxidative stress.2010

    • 著者名/発表者名
      Doi H, Horie T.
    • 雑誌名

      Chem Biol Interact.

      巻: 183(3) ページ: 363-8

  • [雑誌論文] Oxidative stress and enhanced paracellular permeability in the small intestine of methotrexate-treated rats.2010

    • 著者名/発表者名
      Maeda T, Miyazono Y, Ito K, Hamada K, Sekine S, Horie T.
    • 雑誌名

      Cancer Chemother Pharmacol.

      巻: 65(6) ページ: 1117-23

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Correlation between apical localization of Abcc2/Mrp2 and phosphorylation status of ezrin in rat intestine.2009

    • 著者名/発表者名
      Nakano T, Sekine S, Ito K, Horie T.
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos.

      巻: 37(7) ページ: 1521-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting inhibition of the transporter-mediated hepatic uptake of sulfobromophthalein by cyclosporin a in rats.2009

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Nagamatsu Y, Wada S, Sugiyama Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos.

      巻: 37(6) ページ: 1172-8

    • 査読あり
  • [学会発表] Evaluation of bile acid dependent drug-induced liver injury in sandwich cultured rat hepatocytes2012

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Sekine, Eiichiro Ogimura, Toshiharu Horie
    • 学会等名
      MDO-ISSX
    • 発表場所
      Noordwijk aan Zee, The Netherlands
    • 年月日
      20120617-21
  • [学会発表]2012

    • 著者名/発表者名
      関根秀一、薄田健史、荻村栄一郎、堀江利治
    • 学会等名
      BSEP阻害剤による胆汁酸依存的毒性のサンドイッチ培養肝細胞での評価法の確立第27年会日本薬剤学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120524-26
  • [学会発表]2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤好美,関根秀一,堀江利治,小池和彦,森屋恭爾,新谷良澄,藤江肇,堤武也,三好秀征,藤永秀剛,新澤靖子,藤江肇,堤武也,三好秀征,藤永秀剛
    • 学会等名
      新澤靖子C型肝炎ウイルスコア蛋白質と鉄により誘発される細胞障害増悪に対するミトコンドリア鉄取り込み機構の関与第132年会日本薬学会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20120328-31
  • [学会発表]2012

    • 著者名/発表者名
      小澤口尚子,関根秀一
    • 学会等名
      堀江利治薬物誘発性肝障害発生機序における肝ミトコンドリア内グルタチオン量の関与第132年会日本薬学会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20120328-31
  • [学会発表] Sandwich-cultured hepatocytes enable a predictive evaluation of BSEP/Bsep dysfunction-mediated2012

    • 著者名/発表者名
      Shuichi Sekine, Eiichiro Ogimura, Toshiharu Horie
    • 学会等名
      drug-inducedhepatotoxicity SOT
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 年月日
      20120311-15
  • [学会発表]2012

    • 著者名/発表者名
      関根秀一、伊藤晃成、堀江利治
    • 学会等名
      酸化ストレス誘発性胆汁っ滞時における胆汁排泄輸送体の局在制御機構の解明肝病態生理研究会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2012-06-06
  • [学会発表]2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤好美,関根秀一,堀江利治,小池和彦,森屋恭爾,新谷良澄,藤江肇,堤武也,三好秀征,藤永秀剛,新澤靖子,藤江肇,堤武也,三好秀征,藤永秀剛,新澤靖子
    • 学会等名
      C型肝炎の病態悪化に対するミトコンドリア鉄蓄積と鉄取り込み機構の関与肝病態生理研究会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2012-06-06
  • [学会発表] 酸化ストレス誘発性胆汁鬱滞におけるMRP2の局在制御機構の解明2011

    • 著者名/発表者名
      堀江利治、関根秀一、伊藤晃成
    • 学会等名
      第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20111124-25
  • [学会発表] Sandwich culutured rat hepatocytes を用いた胆汁酸依存性薬剤肝障害の定量的評価法2011

    • 著者名/発表者名
      荻村 栄一朗, 関根 秀一,堀江 利治
    • 学会等名
      第26回日本薬物動態学会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      20111116-18
  • [学会発表] Sandwich cultured rat hepatocytes を 用いた胆汁酸依存性薬剤性肝障害の定 量的評価2011

    • 著者名/発表者名
      荻村 栄一朗, 関根秀一,堀江 利治
    • 学会等名
      第38回 日本トキシコロジー学会学術年会
    • 発表場所
      横 浜
    • 年月日
      20110711-13
  • [学会発表] 細胞内レドックス状態の変化によるMrp2-radixin複合体の局在制御機構の解明2011

    • 著者名/発表者名
      堀江利治、関根秀一、伊藤晃成
    • 学会等名
      第26年会日本薬剤学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20110529-31
  • [学会発表] 酸化ストレス時におけるMrp2タンパク分解に対するユビキチン様修飾因子の関与2011

    • 著者名/発表者名
      釘岡里恵,関根秀一,三ツ木香織、伊藤晃成、堀江利治
    • 学会等名
      第26年会日本薬剤学会
    • 発表場所
      日東
    • 年月日
      20110529-31
  • [学会発表] 肝炎症時の胆汁排泄輸送体Mrp2の内在化機構解明2011

    • 著者名/発表者名
      佐伯淳二郎,関根秀一,堀江利治
    • 学会等名
      第131年会日本薬学会
    • 発表場所
      静岡
    • 年月日
      20110328-31
  • [学会発表] C型肝炎ウイルスコア蛋白質により誘発されるミトコンドリア障害に対する鉄蓄積の関与2011

    • 著者名/発表者名
      伊藤好美,関根秀一,堀江利治,小池和彦,森屋恭爾,新谷良澄,藤江肇,堤武也,三好秀征,藤永秀剛,新澤靖子,藤江肇,堤武也,三好秀征,藤永秀剛,新澤靖子
    • 学会等名
      第131年会日本薬学会
    • 発表場所
      静岡
    • 年月日
      20110328-31
  • [学会発表] LPS誘発性Mrp2内在化におけるMrp2-radixin間相互作用解消の関与2010

    • 著者名/発表者名
      佐伯淳二郎,関根秀一,堀江利治
    • 学会等名
      第25回日本薬物動態学会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      20101007-09
  • [学会発表] Bsep局在スクリーニング系構築による薬剤誘発性Bsep内在化機構の解明2010

    • 著者名/発表者名
      荻村栄一朗,関根秀一,堀江利治
    • 学会等名
      第25回日本薬物動態学会
    • 発表場所
      大宮
    • 年月日
      20101007-09
  • [学会発表] 薬物誘発性ミトコンドリア膜透過性遷移における種差の解明2010

    • 著者名/発表者名
      関根秀一、設楽悦久、堀江利治
    • 学会等名
      37回日本トキシコロジー学会学術年会
    • 発表場所
      沖縄
    • 年月日
      20100616-18
  • [学会発表] LPS誘発性胆汁うっ滞時のMrp2機能低下に対するジメルミン酸の抑制効果について2010

    • 著者名/発表者名
      矢野健太郎,関根秀一,根本華奈子,不破亨,堀江利治
    • 学会等名
      第130年会日本薬学会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100328-30
  • [学会発表] 小腸におけるMRP2,MDR1発現部位差に対するezrinの関与2010

    • 著者名/発表者名
      中埜貴文,関根秀一,伊藤晃成,堀江利治
    • 学会等名
      第130年会日本薬学会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100328-30
  • [学会発表] LPS誘発性Mrp2局在変化へのRadixinの脱リン酸化の関与2009

    • 著者名/発表者名
      佐伯淳二郎,関根秀一,月田早智子,堀江利治
    • 学会等名
      第24回日本薬物動態学会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20091127-29
  • [学会発表] 酸化ストレス時におけるMrp2タンパク分解に対するユビキチン様修飾因子の関与2009

    • 著者名/発表者名
      三ツ木香織、関根秀一、堀江利治
    • 学会等名
      第129年会日本薬学会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20090326-28
  • [図書] (分担執筆)「新有機医薬品合成化学」、田口武夫、小林進、東山公男編薬物代謝2012

    • 著者名/発表者名
      堀江利治
    • 総ページ数
      313-344
    • 出版者
      廣川書店
  • [図書] Extrapolationod In vitro Metabolic and P-Glycoprotein-mediated Transport data to In vivo by Modeling and Simulations, in "Enzyme- and Transporter-Based drug-drug interactions"2010

    • 著者名/発表者名
      Kato M, Shitara Y, Kitajima M, Tachibana T, Igarashi M, Horie T, Sugiyama Y.
    • 総ページ数
      299-315
    • 出版者
      Springer, NY, USA
  • [備考]

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/

  • [産業財産権]2011

    • 発明者名
      関根秀 一 , 堀 江利治
    • 権利者名
      千葉大学
    • 産業財産権番号
      2011-152087
    • 出願年月日
      2011-07-23

URL: 

公開日: 2014-08-29  

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