研究課題
本研究では哺乳類の中枢神経系に豊富なD体セリン(D-セリン)とその制御機構および神経形成への寄与を明らかにし、さらには神経変性疾患における病態生理上の重要性を示すことが目的である。本年度は、研究の遂行上必須となるD-セリン合成酵素:セリンラセメース(SRR)のノックアウトマウス作成およびその解析を行った。また、D-セリンの測定においては、2次元HPLC装置を導入し、amolのレベルの極微量まで定量できる環境を整えた。SRRノックアウトマウスでは、タンパク質レベルでもSRRの発現は認めず、D-セリン量は大脳皮質レベルで10分の1にまで減少していた。D-セリンはL-セリンのラセミ化反応によって自然に生じること、エサに含まれること、腸内細菌叢による生成されることを考慮すると、10分の1量認められるD-セリンはこれらの要因由来ではないかと考えられる。また、SRR抗体の特異性を組織学的に検討したところ、SRRノックアウトマウスでは完全に抗原性は消失していた。この抗体を用いた免疫組織化学では、SRRは大脳半球、海馬、嗅球、視床、側坐核、被核に豊富であり、一方で小脳や脊髄では相対的に発現が少なかった。これらの結果から、前脳領域を中心としたSRRの発現およびそれに一致したD-セリンの生合成が明らかとなった。D-セリンはグルタミン酸受容体のNMDA受容体NR1サブユニットに結合し、NMDA受容体の活性に必須であることを考慮すると、本発見によりその分布に生理的重要性が示唆された。
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Chemistry and biodiversity (未定, In press)
日本生化学会誌 (未定, In press)
Expert Opin.Ther.Targets 13
ページ: 1155-1167
http://web.sc.itc.keio.ac.jp/anatomy/ndd/index.html
