中枢シナプスの調節分子探索

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21249012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三品 昌美 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
• キーワード: シナプス形成 / 大脳 / ニューレキシン / Cbln / GluRδ1 / PTPσ / 神経細胞 / 精神疾患

研究概要

脳の様々な領域で発現しているCbln分子群を結合させた磁気ビーズを培養大脳神経細胞に添加すると、Cbln1とCbln2が抑制性のシナプス形成を優先的に誘導した。一方、Cbln4のシナプス形成誘導活性は微弱であった。Cbln分子群のシナプス形成誘導能は大脳の各領域に広く分布しているneurexin 1,2,3と相互作用することにより発揮されることが示された。精製した蛋白質を用いた免疫沈降法およびsurface plasmon resonance analysis法により、Cbln分子群とneurexin分子群は互いに結合し、Cbln1とCbln2は高い親和性を有していることを明らかにした。さらに、大脳に分布するグルタミン酸受容体GluRδ1を発現させたHEK293T細胞と大脳神経細胞を共培養し、主として抑制性のシナプス形成を誘導することを示した。GluRδ1はCbln分子群と結合することから、GluRδ1-Cbln-neurexinが3者シナプス接着複合体を形成することが示唆された。さらに、ゼブラフィッシュin vivoシナプス形成探索系を用いて、protein tyrosine phosphataseσ(PTPσ)が嗅神経細胞のシナプス形成時におけるシナプス数の制御に関わっていることを見出した。これらの結果から脳シナプス形成を制御する分子群が明らかとなった。neurexin分子群とGluRδ1は精神疾患に関与することが示唆されており、これらの成果は精神疾患の病態解明にも寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Glutamate receptor δ1 induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons by interacting with neurexins through cerebellin pecursor protein (Cbln)subtypes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumura, M., Yoshida, T., Lee, S., Uemura, T., Joo, J., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: (E-pub on 24 Jan 2012)
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07631.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal isoform of an essential subunit of receptors for interleukin-1 family cytokines organizes synaptogensis in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Shiroshima, T., Lee, S., Yasumura, M., Uemura, T., Chen, X., Iwakura, T., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 ページ: 2588-2600
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4637-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 ページ: 4688-4701
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5584-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism mediates synapse formation by trans-synaptic interaction with PTPδ (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Yasumura, M., Uemura, T., Lee, S., Ra, M., Taguchi, R., Iwakura, Y. and Mishina, M
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 31 ページ: 13485-13499
  • DOI: DOI:10.1523/JNEUROSCI.2136-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA receptor signaling in oligodendrocyte progenitors is not required for oligodendrogenesis and myelination (2011)
  • 著者名/発表者名: Biase, L. D., Kang, S., Potter, E., Fukaya, F., Pucak, M., Mishina, M., Calabresi, P. and Bergles, D
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 31 ページ: 12650-12662
  • DOI: DOI:10.1523/JNEUROSCI.2455-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of monoplanar Purkinje cell dendrites during cerebellar circuit formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Yamaguchi, K., Eiraku, M., Sato, M., Takata, N., Kiyohara, Y., Mishina, M., Hirase, H., Hashikawa, T. and Kengaku, M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: e20108
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0020108
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR3A-containing NMDA receptors promote neurotransmitter release and spike timing-dependent plasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Larsen, R. S., Corlew, R. J., Henson, M. A., Roberts, A. C., Mishina, M., Watanabe, M., Lipton, S. A., Nakanishi, N., Perez-Otano, I., Weinberg, R. J., and Philpot, B. D.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 巻: 14 ページ: 338-344
  • DOI: DOI:10.1038/nn.2750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate receptor δ2 is essential for input pathway-dependent regulation of synaptic AMPAR contents in cerebellar Purkinje cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, M., Miyazaki, T., Azechi, H., Abe, M., Natsume, R., Hagiwara, T., Aiba, A., Mishina, M., Sakimura, K., Watanabe, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 31 ページ: 3362-3374
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5601-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interactions of cerebellin precursor protein (Cbln) subtypes and neurexin variants for synapse formation of cortical neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Joo, J., Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Yasumura, M., Watanabe, M., Mishina, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 406 ページ: 627-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase o regulates the synapse number of zebrafish olfactory sensory neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., Yoshida, T., Sagara, H., Mikami, Y., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 119 ページ: 532-543
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07411.x
  • 査読あり
• [学会発表] Synapse formation in the brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 4^<th> Molecular and Cellular Cognition Society-Asia Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Molecular insights into synapse formation from GluRδ2-neurexin and IL1RAPL1-RPTP systems (2011)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: ISN-ESN-2011 Statellite Meeting : The Synapse from Physiology to Pathology
  • 発表場所: Stresa, Italy(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07