糖尿病性腎症治療ターゲットとしての核内受容体の研究

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21249053
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 槇野 博史 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50165685)
• 研究分担者: 和田 淳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30294408)
• 研究期間 (年度): 2009-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 核内受容体 / レチノイド / 糖尿病性腎症 / RXR / PPAR / LXR / 細胞周期 / 糸球体上皮細胞

研究概要

【背景】オステオポンチンは炎症性のサイトカインであり、単球の遊走因子でもあり、糖尿病性腎症の病態形成に炎症を介して関与していると考えられている。また核内受容体は炎症性サイトカインの発現調節に重要である。
【目的】核内受容体であるLiver X recepor (LXR)に対する合成アゴニストはオステオポンチンをはじめとする炎症惹起性のサイトカインの発現を抑制する効果が知らている。一方これらのLXRアゴニストの糖尿病性腎症に対する治療効果については詳細は知られておらず検討を行った。
【方法】８週齢のC57BL/6Jマウスを用いて、ストレプトゾトシンを投与して糖尿病を誘発し、コントロール群、糖尿病群、LXRアゴニストであるT0901317投与群の３群に分けて８週間後に検討した。
【結果】LXRアゴニスト投与群において血糖低下効果は認められなかったが、尿中アルブミンを有意に減少させた。組織学的検討では、糸球体肥大を抑制し、メサンギウム基質の増加も有意に抑制した。さらに尿細管間質における線維化も著明に抑制された。糸球体内のF4/80陽性マクロファージの浸潤も有意に抑制された。オステオポンチンの腎組織のmRNA発現と蛋白はLXRアゴニストの投与によって抑制された。免疫組織化学では尿細管間質にオステオポンチンの発現が確認され、LXRアゴニストにより抑制されていた。オステオポンチン遺伝子の-76にはAP-1結合配列が存在し、近位尿細管細胞であるmProx24細胞で検討したところその転写活性はルシフェラーゼアッセイによって確認された。さらにクロマチン免疫沈降法によってもAP-1の結合が確認された。これらの転写活性は高糖培養下で上昇し、LXRアゴニスト添加によって抑制された。
【結論】LXRアゴニストによるAP-1を介したオステオポンチン遺伝子発現の抑制は糖尿病性腎症治療に有用であると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The effects of telmisartan treatment on the abdominal fat depot in patients with metabolic syndrome and essential hypertension: Abdominal fat Depot Intervention Program of Okayama (ADIPO). (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami K
  • 雑誌名: Diab Vasc Dis Res 巻: 10(1) ページ: 93-96
  • DOI: doi: 10.1177/1479164112444640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan attenuates diabetic nephropathy by suppressing ixidative stress in db/db mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato-Horiguchi C
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 巻: 121(3-4) ページ: e97-e108
  • DOI: doi: 10.1159/000343102.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaspin inhibits apoptosis of endothelial cells as a ligand for cell-surface GRP78/VDAC complex. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka A
  • 雑誌名: Cir Res 巻: 112(5) ページ: 771-780
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.300049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum galectin-9 levels are elevated in the patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurose Y
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 14 ページ: 23
  • DOI: doi: 10.1186/1471-2369-14-23.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaspin is an adipokine ameliorating ER stress in obesity as a ligand for cell-surface GRP78/MTJ-1 complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka A, Wada J, Iseda I, Teshigawara S, Higashio K, Murakami K, Kanzaki M, Inoue K, Terami T, Katayama A, Hida K, Eguchi J, Horiguchi CS, Ogawa D, Matsuki Y, Hiramatsu R, Yagita H, Kakuta S, Iwakura Y, Makino H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61(11) ページ: 2823-2832
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic potential of synthetic human atrial natriuretic peptide in nephrotic syndrome: a randomized controlled trial. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki M, Wada J, Kikumoto Y, Akagi S, Nakao K, Sugiyama H, Makino H
  • 雑誌名: Int J Nephrol Renovasc Dis 巻: 5 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen-rich water prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and accompanying hepatocarcinogenesis in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, Koike K, Tsuzaki R, Matsumoto K, Miyake Y, Shiraha H, Morita M, Makino H, Yamamoto K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56(3) ページ: 912-921
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of circulating vaspin levels on metabolic variables in elderly twins. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55(2) ページ: 530-532
  • DOI: doi: 10.1007/s00125-011-2385-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 and T cell immunoglobulin mucin-3 pathway is a therapeutic target for type 1 diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki M
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153(2) ページ: 612-620
  • DOI: doi: 10.1210/en.2011-1579.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum vaspin concentrations are closely related to insulin resistance and rs77060950 at SERPINA12 genetically defines distinct group with higher serum levels in Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Teshigawara S
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 97(7) ページ: E1202-1207
  • DOI: doi: 10.1210/jc.2011-3297.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of liver x receptor inhibits osteopontin and ameliorates diabetic nephropathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachibana H
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 23(11) ページ: 1835-1846
  • DOI: doi: 10.1681/ASN.2012010022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The serum vaspin levels are reduced in Japanese chronic hemodialysis patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue J
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 13(1) ページ: 163
  • DOI: doi: 10.1186/1471-2369-13-163.
  • 査読あり
• [学会発表] Renin angiotensin system inhibition in diabetic nephropathy.
  • 著者名/発表者名: Makino H
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2012
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病×CKD診療ガイド (2012)
  • 著者名/発表者名: 槇野博史
  • 総ページ数: 197
  • 出版者: 南山堂