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2010 年度 実績報告書

高次システムとしての膵島機能の発現機構とその破綻

研究課題

研究課題/領域番号 21249057
研究機関神戸大学

研究代表者

清野 進  神戸大学, 医学研究科, 教授 (80236067)

研究分担者 柴崎 忠雄  神戸大学, 医学研究科, 講師 (00323436)
キーワードインスリン分泌 / cAMP / Epac2 / インクレチン / トランスクリプトーム / グルコース代謝 / メタボローム / スルホニル尿素
研究概要

2次元および3次元レベルでの膵島機能発現機構の解明
(1)新たに樹立したインクレチン応答性と不応性のマウス膵β細胞株を用いて細胞内代謝や遺伝子発現の比較解析を行った。2次元培養時には両細胞株間で遺伝子発現に大きな差異は認められなかったが、3次元培養によって偽膵島を形成させると、ともにインスリン含量が正常膵島に匹敵するレベルまで増加した。さらに、偽膵島形成によってインクレチン不応性の細胞株でもインクレチン応答性を示した。これらの細胞株は膵β細胞におけるインクレチン/cAMPシグナルを解析するための有用なツールとなり得る。
(2)Rim2α欠損マウスから樹立した膵β細胞株の2次元レベルの解析から、細胞膜にドッキングしたインスリン顆粒数は減少し、さらにグルコース応答性インスリン分泌が障害されることが明らかになった。この細胞株にRab3と結合できないRim2α変異体を導入したところ、ドッキングしたインスリン顆粒数は増加したが、インスリン分泌は回復しなかった。一方、Munc13-1と結合できないRim2α変異体を導入した細胞株では、ドッキングしたインスリン顆粒数は増加しなかったが、インスリン分泌は回復した。したがってRim2αはRab3およびMunc13-1と相互作用することでインスリン顆粒のドッキングおよびプライミングステップを決めることが明らかになった。
(3)Ins2-Cre-FRT2マウスとR26R-YFPマウスを交配して、任意のタイミングで膵β細胞を標識し追跡できるモデルマウスを作製し、膵β細胞の運命を解析した。その結果、正常加齢時や膵β細胞傷害時には、非β細胞からの新たなβ細胞の新生は認められなかった。一方、出生後14日から28日の間で膵β細胞の標識率が有意に低下したことから、この時期には自己複製以外のメカニズムで膵β細胞が生じていると考えられた。

  • 研究成果

    (34件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (16件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (18件)

  • [雑誌論文] In vitro generation of insulin-secreting cells from human pancreatic exocrine cells.2011

    • 著者名/発表者名
      Minami K, et al.
    • 雑誌名

      J Diabetes Invest

      巻: 2(印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tracing pancreatic β-cells by inducible Cre/loxP system.2011

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K, et al.
    • 雑誌名

      Biomed Res

      巻: 32(印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] スルホニル尿素薬とインクレチン2011

    • 著者名/発表者名
      柴崎忠雄, 他
    • 雑誌名

      最新医学

      巻: 1 ページ: 113-119

  • [雑誌論文] 膵β細胞におけるcAMP情報伝達系2011

    • 著者名/発表者名
      木戸良明, 他
    • 雑誌名

      Annual review糖尿病・代謝・内分泌

      ページ: 12-19

  • [雑誌論文] Establishment of new clonal pancreatic β-cell lines (MIN6-K) useful for study of incretin/cAMP signaling.2010

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, et al.
    • 雑誌名

      J Diabetes Invest

      巻: 1 ページ: 137-142

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rim2α determines docking and priming states in insulin granule exocytosis.2010

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab

      巻: 12 ページ: 117-129

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GLP-1 inhibits and adrenaline stimulates glucagon release by differential modulation of N- and L-type Ca^<2+> channel-dependent exocytosis.2010

    • 著者名/発表者名
      De Marinis, et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab

      巻: 11 ページ: 543-553

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tracing phenotypic reversibility of pancreatic β-cells in vitro.2010

    • 著者名/発表者名
      Minami K, et al.
    • 雑誌名

      J Diabetes Invest

      巻: 1 ページ: 242-251

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The pancreatic β-cell signaling : toward better understanding of diabetes and its treatment.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S, et al.
    • 雑誌名

      Proc Jpn Acad

      巻: 86 ページ: 563-577

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sulfonylurea action re-revisited.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S, et al.
    • 雑誌名

      J Diabetes Invest

      巻: 1 ページ: 37-39

    • 査読あり
  • [雑誌論文] インスリン分泌におけるcAMPセンサーの役割2010

    • 著者名/発表者名
      柴崎忠雄, 他
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 28 ページ: 1342-1346

  • [雑誌論文] 膵外分泌細胞からインスリン分泌細胞の誘導2010

    • 著者名/発表者名
      南幸太郎, 他
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 28 ページ: 1368-1372

  • [雑誌論文] 再生膵β細胞ソースとしての膵外分泌細胞の有用性2010

    • 著者名/発表者名
      南幸太郎, 他
    • 雑誌名

      糖尿病学2010

      ページ: 66-73

  • [雑誌論文] cAMPとスルホニル尿素薬の標的としてのEpac22010

    • 著者名/発表者名
      柴崎忠雄, 他
    • 雑誌名

      糖尿病学2010

      ページ: 38-41

  • [雑誌論文] インクレチンの膵島作用:膵β細胞2010

    • 著者名/発表者名
      高橋晴美, 他
    • 雑誌名

      月刊糖尿病

      巻: 14 ページ: 18-25

  • [雑誌論文] インクレチンによるインスリン分泌増強機構2010

    • 著者名/発表者名
      高橋晴美, 他
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 233 ページ: 346-351

  • [学会発表] Molecular Mechanisms of Insulin Granule Exocytosis.2011

    • 著者名/発表者名
      柴崎忠雄, 他
    • 学会等名
      第84回日本薬理学会年次学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-03-22
  • [学会発表] Mechanisms of Insulin Secretion : Interplay of glucose Metabolism and cAMP Signaling and Sulfonylurea.2011

    • 著者名/発表者名
      Seino S.
    • 学会等名
      Kick-off Workshop. Strategic Japanese-Danish Cooperative Program on Molecular Diabetology
    • 発表場所
      神戸臨床研究情報センター(兵庫県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-03-08
  • [学会発表] The cell signaling in insulin secretion : Epac2-mediated mechanisms.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S.
    • 学会等名
      The 8th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress
    • 発表場所
      Busan, (Korea)(招待講演)
    • 年月日
      20101017-20101020
  • [学会発表] 膵β細胞のメタボローム解析2010

    • 著者名/発表者名
      岩崎真宏, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際展示場(兵庫県)
    • 年月日
      2010-12-10
  • [学会発表] インクレチンホルモンGLP-1分泌におけるNoc2の役割2010

    • 著者名/発表者名
      柴崎忠雄, 他
    • 学会等名
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際展示場(兵庫県)
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] Novel aspects on the molecular regulation of insulin secretion.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S.
    • 学会等名
      EASD islet study meeting 2010(ISG2010)
    • 発表場所
      Tallberg, (Sweden)(招待講演)
    • 年月日
      2010-09-24
  • [学会発表] The cell signaling in insulin secretion : a story of molecular targets of ATP, cAMP, and sulfonylurea.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S.
    • 学会等名
      The 46th Annual Meeting of EASD, The 4th Albert Renold Lecture
    • 発表場所
      Stockholm, (Sweden)(招待講演 受賞講演)
    • 年月日
      2010-09-21
  • [学会発表] Newly established clonal pancreatic β-cell lines (MIN6-K) are useful for study of incretin/cAMP signaling.2010

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, et al.
    • 学会等名
      Asia Islet Biology, Incretin Symposium
    • 発表場所
      ホテルグランビア(京都府)
    • 年月日
      2010-07-31
  • [学会発表] Rim2α determines docking and priming states in insulin granule exocytosis in pancreatic β-cells.2010

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 学会等名
      Asia Islet Biology & Incretin Symposium
    • 発表場所
      ホテルグランビア(京都府)
    • 年月日
      2010-07-31
  • [学会発表] "Insulin Secretion" : SUR1 to Epac2.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S.
    • 学会等名
      70th Scientific Sessions, American Diabetes Association
    • 発表場所
      Orlando, (USA)(招待講演)
    • 年月日
      2010-06-29
  • [学会発表] Induction of cAMP responsiveness from cAMP unresponsive β-cells by formation of pseudoislets.2010

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, et al.
    • 学会等名
      70th Scientific Sessions, American Diabetes Association
    • 発表場所
      (米国)オーランド
    • 年月日
      2010-06-26
  • [学会発表] Establishment of new clonal pancreatic β-cell lines (MIN6-K) useful for study of incretin/cAMP signaling.2010

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki M, et al.
    • 学会等名
      The 2^<nd> Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
    • 発表場所
      岡山全日空ホテル(岡山県)
    • 年月日
      2010-05-28
  • [学会発表] Epac2 is a direct target of both cAMP and sulfonylurea in insulin secretion2010

    • 著者名/発表者名
      Shibasaki T, et al
    • 学会等名
      第53回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター(岡山県)(招待講演)
    • 年月日
      2010-05-28
  • [学会発表] 分化転換によるインスリン分泌細胞の分化誘導2010

    • 著者名/発表者名
      南幸太郎, 他
    • 学会等名
      第53回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター(岡山県)(招待講演)
    • 年月日
      2010-05-27
  • [学会発表] インスリン顆粒の開口放出機構におけるRim2αの役割2010

    • 著者名/発表者名
      安田貴雄, 他
    • 学会等名
      第53回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター(岡山県)
    • 年月日
      2010-05-27
  • [学会発表] 膵β細胞内代謝とインクレチンによるcAMPシグナルとの相互作用2010

    • 著者名/発表者名
      岩崎真宏, 他
    • 学会等名
      第53回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター(岡山県)
    • 年月日
      2010-05-27
  • [学会発表] cAMPを介したインスリン分泌におけるCdc42の役割2010

    • 著者名/発表者名
      上西栄太, 他
    • 学会等名
      第53回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター(岡山県)
    • 年月日
      2010-05-27
  • [学会発表] Cell signaling in insulin secretion.2010

    • 著者名/発表者名
      Seino S.
    • 学会等名
      The 5th Annual Chicago Diabetes Day, The Donald F. Steiner Award for Outstanding Achievement in Diabetes Research
    • 発表場所
      Chicago, (USA)(招待講演 受賞講演)
    • 年月日
      2010-05-15

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公開日: 2012-07-19  

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