造血幹細胞の冬眠とそれを支える機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21249059
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• 研究分担者: 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30361330)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 造血幹細胞 / CD34陽性細胞 / 骨髄微小環境 / 非髄鞘シュワン細胞 / GFAP陽性細胞 / 白血病幹細胞

研究概要

造血幹細胞におけるLipid raft(LR)構造の形成阻害活性を指標にTGF-βを休眠維持・誘導シグナル源として同定し、次に骨髄内においてTGF-βを活性化する分子を目印としてnon-myelinating Schwann細胞をニッチ細胞として同定した。このSchwann細胞は:自律神経を被覆する;ニッチシグナルを発現する;造血幹細胞と一定の割合で共局在する、といった特徴を有し、さらに骨髄より除去することで造血幹細胞活性が速やかに減弱・消失したことから、造血幹細胞の休眠状態を維持するための重要なニッチ細胞として働くことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] A Differentiation Checkpoint Limits Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal in Response to DNA Damage (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Sun Q, Morita Y, Jiang H, Gros A, Lechel A, Hildner K, Guachalla LM, Gompf A, Hartmann D, Schambach A, Wuestefeld T, Dauch D, Schrezenmeier H, Hofmann WK, Nakauchi H, Ju Z, Kestler HA, Zender L, Rudolph KL.
  • 雑誌名: Cell 巻: 148 ページ: 1001-1014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lethal myelofibrosis induced by Bmi1-deficient hematopoietic cells unveils a tumor suppressor function of the polycomb group genes (2012)
  • 著者名/発表者名: Oguro H, Yuan J, Tanaka S, Miyagi S, Mochizuki-Kashio M, Ichikawa H, Yamazaki S, Koseki H, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 209 ページ: 445-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Cell 巻: 147 ページ: 1146-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostasis of hematopoietic stem cells regulated by the myeloproliferative disease associated-gene product Lnk/Sh2b3 via Bcl-xL (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Ema H, Yamaguchi T, Nakauchi H, Takaki S.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 40 ページ: 166-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrin-αvβ3 regulates thrombopoietin-mediated maintenance of hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Umemoto T, Yamato M, Ishihara J, Shiratsuchi Y, Utsumi M, Morita Y, Tsukui H, Terasawa M, Shibata T, Nishida K, Kobayashi Y, Petrich BG, Nakauchi H, Eto K, Okano T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 83-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells by garcinol, a potent inhibitor of histone acetyltransferase (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Wang C, Mochizuki-Kashio M, Osawa M, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e24298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 ページ: 64-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hair follicle stem cells provide a functional niche for melanocyte stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanimura S, Tadokoro Y, Inomata K, Binh NT, Nishie W, Yamazaki S, Nakauchi H, Tanaka Y, McMillan JR, Sawamura D, Yancey K, Shimizu H, Nishimura EK
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 8 ページ: 177-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of hematopoietic stem cells in the spleen (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Iseki A, Okamura S, Suzuki S, Nakauchi H, Ema H
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 39 ページ: 351-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of defective and persistent sendai virus vector : a unique gene delivery/expression system ideal for cell reprogramming (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Sano M, Ohtaka M, Furuta B, Umemura Y, Nakajima Y, Ikehara Y, Kobayashi T, Segawa H, Takayasu S, Sato H, Motomura K, Uchida E, Kanayasu-Toyoda T, Asashima M, Nakauchi H, Yamaguchi T, Nakanishi M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 11 ページ: 4760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient activation of c-MYC expression is critical for efficient platelet generation from human induced pluripotent stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayama N, Nishimura S, Nakamura S, Shimizu T, Ohnishi R, Endo H, Yamaguchi T, Otsu M, Nishimura K, Nakanishi M, Sawaguchi A, Nagai R, Takahashi K, Yamanaka S, Nakauchi H, Eto K
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 207 ページ: 2817-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reprogramming adult hematopoietic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Otsu M, Nakauchi H
  • 雑誌名: Opin Hematol 巻: 17 ページ: 271-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated intracellular signaling by mutated c-CBL in myeloid neoplasms (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Shih LY, Suzuki T, Otsu M, Nakauchi H, Koeffler HP, Sanada M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 3825-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of ZEB1 and overexpression of Smad7 contribute to resistance to TGF-beta1-mediated growth suppression in adult T-cell leukemia/lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Yamazaki S, Nakauchi H, Morishita K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 4157-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity and hierarchy within the most primitive hematopoietic stem cell compartment (2010)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 207 ページ: 1173-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] FET family proto-oncogene Fus contributes to self-renewal of hematopoietic stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Oguro H, Negishi M, Morita Y, Ichikawa H, Iseki T, Yokosuka O, Nakauchi H, Iwama A
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 38 ページ: 696-706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Koeffler HP, Gain-of-function c-CBL mutations associated with uniparental disomy of 11q in myeloid neoplasms (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Sanada M, Shih LY, Suzuki T, Otsu M, Nakauchi H
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 9 ページ: 1051-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poised lineage specification in multipotential hematopoietic stem and progenitor cells by the polycomb protein Bmil (2010)
  • 著者名/発表者名: Oguro H, Yuan J, Ichikawa H, Ikawa T, Yamazaki S, Kawamoto H, Nakauchi H, Iwama A
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 6 ページ: 279-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohki M, Ohki Y, Ishihara M, Nishida C, Tashiro Y, Akiyama H, Komiyama H, Lund LR, Nitta A, Yamada K, Zhu Z, Ogawa H, Yagita H, Okumura K, Nakauchi H, Werb Z, Heissig B, Hattori K
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 4302-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lnk regulates integrin alphaIIbbeta3 outside-in signaling in mouse platelets, leading to stabilization of thrombus development in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Nishimura S, Takayama N, Oda A, Nishikii H, Morita Y, Kakinuma S, Yamazaki S, Okamura S, Tamura N, Goto S, Sawaguchi A, Manabe I, Takatsu K, Nakauchi H, Takaki S, Eto K
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 179-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppression by phospholipase C-beta3 via SHP-1-mediated dephosphorylation of Stat5 (2009)
  • 著者名/発表者名: Xiao W, Hong H, Kawakami Y, Kato Y, Wu D, Yasudo H, Kimura A, Kubagawa H, Bertoli LF, Davis RS, Chau LA, Madrenas J, Hsia CC, Xenocostas A, Kipps TJ, Hennighausen L, Iwama A, Nakauchi H, Kawakami T
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 16 ページ: 161-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms (2009)
  • 著者名/発表者名: Sanada M, Suzuki T, Shih LY, Otsu M, Kato M, Yamazaki S, Tamura A, Honda H, Sakata-Yanagimoto M, Kumano K, Oda H, Yamagata T, Takita J, Gotoh N, Nakazaki K, Kawamata N, Onodera M, Nobuyoshi M, Hayashi Y, Harada H, Kurokawa M, Chiba S, Mori H, Ozawa K, Omine M, Hirai H, Nakauchi H, Koeffler HP, Ogawa S
  • 雑誌名: Nature 巻: 460 ページ: 904-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Definitive proof for direct reprogramming of hematopoietic cells to pluripotency (2009)
  • 著者名/発表者名: Okabe M, Otsu M, Ahn DH, Kobayashi T, Wakiyama Y, Morita Y, Onodera M, Eto K, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Blood 巻: 114 ページ: 1764-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insights into signaling and function of hematopoietic stem cells at the single-cell level (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakauchi H
  • 雑誌名: Curr Opin Hemato 巻: 16 ページ: 255-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stepwise development of hematopoietic stem cells from embryonic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Isagawa T, Nishimura T, Ogaeri T, Eto K, Miyazaki S, Miyazaki J, Aburatani H, Nakauchi H, Ema H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 4 ページ: e4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] The actin polymerization regulator WAVE2 is required for early bone marrow repopulation by hematopoietic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogaeri T, Eto K, Otsu M, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 27 ページ: 1120-1129
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-b induces hibernation of hematopoietic stem cells in the bone marrow niche (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi S, Eto K, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Blood 巻: 113 ページ: 1250-1256
  • 査読あり
• [学会発表] Non-myelinating schwann cells in the mouse bone marrow niche maintain hematopoietic stem cell hibernation through TGF-beta signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2011-06-14
• [学会発表] Non-myelinating Schwann cells in the mouse bone marrow niche maintain hematopoietic stem cell hibernation through TGF-b signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: The Oklahoma Center for Adult Stem Cell Research(OCASCR)
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 3^<rd> Else Kroner-Fresenius Symposium on Molecular Mechanisms of Stem Cell Aging (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 発表場所: Germany
  • 年月日: 2011-04-01
• [学会発表] Heterogeneity and a hierarchy within the most primitive hematopoietic stem cell compartment (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Symposium on Molecular Mechanisms of Adult Stem cell Aging
  • 発表場所: Germany
  • 年月日: 20091023-25
• [学会発表] Single-cell transplantation and clonal analysis of hematopoietic stem cells : Exploring heterogeneity and hierarchy (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: The 2009 ISEH(ISEH : International Society for Experimental Hematology) Donald Metclaf Lecture Award
  • 発表場所: Greece
  • 年月日: 20090909-12
• [学会発表] What's' blood donation'? A question from the future (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: 第71回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090521-24
• [産業財産権] 多能性幹細胞からの血液細胞分化に関する培養方法 (2011)
  • 発明者名: 佐野進弥、江藤浩之、高山直也、中内啓光
  • 権利者名: 東京大学、テルモ株式会社
  • 産業財産権番号: PCT、JP2011/070563
  • 出願年月日: 2011-09-09
  • 外国
• [産業財産権] 誘導型多能性幹細胞の製造方法 (2011)
  • 発明者名: 中内啓光,大津真,高山直也,安東赫
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: PCT、JP2011/063650
  • 出願年月日: 2011-06-15
  • 外国