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2010 年度 実績報告書

新しいメカニズムによる次世代抗リウマチ療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21249060
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

上阪 等  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (00251554)

研究分担者 宮坂 信之  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
溝口 史高  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (60510360)
キーワード関節リウマチ / 治療法 / CDK4/6
研究概要

生物学的製剤に代表される免疫抑制的な抗リウマチ薬に加え、作用機序の異なる治療薬を開発し、併用することが、安全かつ究極的な骨破壊抑制に寄与すると考えられる。我々はアデノウイルスによる炎症関節へのサイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)p16INK4a遺伝子導入が、滑膜細胞の増殖を抑制し、関節リウマチ(RA)動物モデルに著効することを見いだした。これまで、p16INK4aはRA滑膜細胞(RSF)からのMCP-1やMMP-3の産生は抑制することを確認したが、本研究では、マクロファージの炎症性サイトカイン産生に対するp16INK4a強制発現の効果を検討した。
その結果、マクロファージにおいて、p16INK4aはCDK4/6非依存的にIRAK1のプロテアソーム依存的な分解作用を促進することでAP-1カスケードを阻害し、IL-6産生を抑制していることが判明し、p16INK4a誘導療法の特性の一端を明らかにできた。また、関節リウマチ細胞周期制御(CDK4/6阻害)療法を臨床応用するために、細胞増殖抑制及び組織破壊酵素産生を効率的に抑制する独自の低分子CDK4/6阻害剤をライブラリースクリーニングにより選別した。このクラスの薬剤は免疫抑制が弱いことが期待でき、しかも医療経済的に優れた治療に繋がると考えられる。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2010

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Expression of CD45 isoforms correlates with differential proliferative responses of peripheral CD4+ and CD8+ T cells2010

    • 著者名/発表者名
      Seki I, Suzuki M, Miyasaka, N, Kohsaka H
    • 雑誌名

      Immunol Lett

      巻: 129 ページ: 39-46

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Current insights in polymyositis and dermatomyositis2010

    • 著者名/発表者名
      Kohsaka H
    • 雑誌名

      Clin Exp Neuroimmnol

      巻: 1 ページ: 22-32

    • 査読あり
  • [学会発表] p16INK4a exerts anti-inflammatory effects through acceleration of IRAK1 degradation in macrophages2010

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Kohsaka, Yousuke Murakami, Fumitaka Mizoguchi, Nobuyuki Miyasaka
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      Osaka
    • 年月日
      20100822-20100827
  • [学会発表] サイクリン依存性キナーゼ阻害薬2010

    • 著者名/発表者名
      上阪等、村上洋介、宮坂信之
    • 学会等名
      第31回日本炎症・再生医学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20100805-20100806
  • [学会発表] miR-31 contributes to the optimal bone resorption by osteoclasts2010

    • 著者名/発表者名
      Fumitaka Mizoguchi, Yousuke Murakami, Nobuyuki Miyasaka, Hitoshi Kohsaka
    • 学会等名
      3^<rd> International Conference on Osteoimmunology
    • 発表場所
      Santorini
    • 年月日
      20100620-20100625

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公開日: 2013-06-26  

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