高病原性鳥インフルエンザウイルスの細胞侵入、感染増悪機序を基盤とした新治療法開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21249061
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 木戸 博 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (50144978)
• 連携研究者: 千田 淳司 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (20437651) ; ユースフ シセ 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 研究員 (80437649) ; 水野 大 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (70380061)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 高病原性鳥インフルエンザ / プロセシングプロテアーゼ / 多臓器不全 / サイトカインストーム / トリプシン / MMP-9 / ミトコンドリア膜電位 / ATP産生

研究概要

高病原性鳥インフルエンザウイルスの細胞内の進入にII型細胞膜プロテアーゼのMSPL/ TMPRSS13が関与している事を発見した。さらにTMPRSS13KOマウスにおいて、高病原性鳥インフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)切断部位の配列が(RKKR)の場合は部分抑制、(KKKR)の場合は増殖できないことを明らかにした。また感染重症化による多臓器不全には、インフルエンザウイルスーサイトカインープロテアーゼサイクルによる全身臓器と血管内皮のtrypsinとMMP-9の増加が関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Induction and maintenance of anti-influenza antigen-specific nasal secretory IgA levels and serum IgG levels after influenza infection in adult (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto C, Takeda N, Kido H., et al
  • 雑誌名: Influenza Other Respi Viruses
  • DOI: doi:10.1111/j.1750-2659.2011.00330.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] インフルエンザ脳症の発症機序-CPT2遺伝子多型が解き明かす発症リスク (2012)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、千田淳司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 241(1) ページ: 23-28
• [雑誌論文] Bezafibrate upregulates carnitine palmitoyltransferase II expression and promotes mitochondrial energy crisis dissipation in fibroblasts of patients with influenza-associated encephalopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yao M, Yao D, Kido H., et al
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 104(3) ページ: 265-272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of host cellular proteases in the pathogenesis of influenza and influenza-induced multiple organ failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kido H, Okumura Y, Takahashi E., et al
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1824(1) ページ: 186-194
  • DOI: doi:10.1016/j.bbapap.2011.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of ectopic trypsins in the myocardium by influenza A virus infection triggers acute myocarditis (2011)
  • 著者名/発表者名: Pan HY, Yamada H, Kido H, et al.
  • 雑誌名: Casrdiovasc Res 巻: 89(3) ページ: 595-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] インフルエンザ感染の重症化をもたらすウイルスと宿主の相互関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、奥村裕司, 他
  • 雑誌名: 呼吸と循環 巻: 59(10) ページ: 973-981
• [雑誌論文] インフルエンザウイルス感染症の重症化メカニズムと治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、千田淳司、山根一彦
  • 雑誌名: 呼吸器病 巻: 15(1) ページ: 37-39
• [雑誌論文] Influenza virus-cytokine-protease cycle in the pathogenesis of vascular hyperpermeability in severe influenza (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang S, Le TQ, Kido H, et al.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 202(7) ページ: 991-1001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of inducible respiratory immune responses by oseltamivir treatment in mice infected with influenza A virus (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi E, Kataoka K, Kido H, et al.
  • 雑誌名: Microbes Infect 巻: 12(10) ページ: 778-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel type II transmembrane serine proteases, MSPL and TMPRSS13, proteolytically activate membrane fusion activity of hemagglutinin of highly pathogenic avian influenza viruses and induce their multicycle replication. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okumura Y, Takahashi E, Kido H. et al.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 84(10) ページ: 5089-5096
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子多型が解き明かすインフルエンザ脳症と多臓器不全 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、千田淳司, 他
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28(18) ページ: 2927-2933
• [雑誌論文] インフルエンザ感染の重症化、多臓器不全の発症メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、千田淳司, 他
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 68(8) ページ: 1565-1573
• [雑誌論文] インフルエンザ脳症の発症原因-ミトコンドリア脂肪酸代謝障害と血管内皮細胞の膜透過性の亢進- (2010)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、千田淳司、Cisse Y, 他
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65(1) ページ: 52-60
• [雑誌論文] 経鼻ワクチンの開発状況 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、水野大、武井恒知
  • 雑誌名: インフルエンザ 巻: 11(2) ページ: 184-190
• [雑誌論文] インフルエンザ感染の重症化機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、千田淳司
  • 雑誌名: 神経感染症 巻: 15(1) ページ: 66-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] 粘膜免疫機能とインフルエンザ感染 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、水野大, 、木本貴士
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 42(9) ページ: 1541-1545
• [雑誌論文] Cleavage of the SARS coronavirus spike glycoprotein by airway proteases enhances virus entry into human bronchial epithelial cells in vitro (2009)
  • 著者名/発表者名: Kam YW, Okumura Y, Kido H, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4(11) ページ: e7870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boost of mucosal secretory immunoglobilin A response by clarithromycin in paediatric influenza (2009)
  • 著者名/発表者名: Sawabuchi T, Suzuki S, Kido H, et al.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 14(8) ページ: 1173-1179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host envelope glycoprotein processing proteases are indispensable for entry into human cells by seasonal and highly pathogenic avian influenza viruses (2009)
  • 著者名/発表者名: Kido H, Okumura Y, Takahashi E, et al.
  • 雑誌名: J Mol Genet Med 巻: 3(1) ページ: 176-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酵素学からみえてくるインフルエンザ感染とインフルエンザ脳症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木戸博
  • 雑誌名: インフルエンザ 巻: 10(2) ページ: 101-103
• [学会発表] Potent mucosal antigen delivery vehicle SF-10, mimicking pulmonary surfactant, for nasal influenza vaccination : safety and efficacy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kido H
  • 学会等名: International Conference & Exhibition on Vaccines & Vaccination.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20111122-24
• [学会発表] Attenuation of respiratory immune responses by antiviral neuraminidase inhibitor treatment and boost of mucosal immunoglobulin A response by administration of immunomodulator Clarithromycin in pediatric influenza (2011)
  • 著者名/発表者名: Kido H
  • 学会等名: Options for the Control of Influenza VII
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Immune responses to nasal vaccination of HA Vaccine with new mucosal adjuvants, pulmonary surfactant medicine Surfacten and its synthetic compound in mice and mini-pigs (2009)
  • 著者名/発表者名: Kido H
  • 学会等名: Influenza vaccine for the world
  • 発表場所: Canne, France
  • 年月日: 2009-05-29