国産ウイルスベクターを用いた癌に対する遺伝子細胞療法の臨床研究開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21249069
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
• 研究分担者: 伊藤 精彦 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90241984) ; 金本 彰 東京大学, 医科学研究所, 助教 (10386021) ; 佐藤 まりも 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50401253)
• キーワード: 腫瘍免疫 / 細胞療法 / 遺伝子治療 / 臨床研究 / ウィルスベクター

研究概要

遺伝子・細胞療法は、がんを含む多様な疾患に対する治療として有望な手法であると考えられている。
しかし、臨床グレードの遺伝子導入ベクターの作製は海外に委託せざるを得なかったため、臨床開発に支障を来すことも多かった。このような状況を打開するため、Interleukin-12(IL-12)発現アデノウイルス・ベクターを自ら作製し、それを用いたIL-12遺伝子導入樹状細胞による癌免疫遺伝子治療の早期臨床試験につなげることを目指して研究を開始した。本年度は、改良型製造工程に基づきより良い品質の試薬を作製した。そして、この試薬が米国FDA(Food and Drug Administrations)の定めるGMP(Good Manufacturing Procedure)基準を満たすものか否かの品質検査を行うとともに、この試薬の特性を生かした臨床試験プロトコール原案を作成し、その前臨床安全試験についても検討を進めた。品質検査においては、プロトコールとして想定されている、樹状細胞を用いたex vivo法に使用する場合、Replication Competent Adenovirus(RCA)の混入がない試験薬であることが確認され、臨床研究に用いることが可能であることが判明した。前臨床安全試験に関しては、投与された遺伝子改変樹状細胞はリンパ系臓器以外への有意な遊走をしておらず、安全性について問題のないことが示唆された。また、IL-12遺伝子を導入した未熟樹状細胞を腫瘍内投与する際に惹起される全身的抗腫瘍効果をより強く発揮させるために、抗CTLA4抗体の併用療法を検討したところ、期待通り強い抗腫瘍効果が得られた。加えて、生体内においてアポトーシスに陥った腫瘍細胞を樹状細胞が貪食する機構において重要な働きを持つオプソニンの一種であるMFG-E8に着目し、この機能を阻害する抗体を用いて、特異的免疫反応をさらに増強する方法を検討した。また、ヒトMFG-E8に対するモノクローナル抗体も作製した。これらの成果を基に、腫瘍免疫機構を総合的に制御する新しい免疫療法の開発が可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] TLR3/TICAM-1 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal Effectors (2012)
  • 著者名/発表者名: Shime H, Matsumoto M, Oshiumi H, Tanaka S, Nakane A, Iwakura Y, Tahara H, Inoue N, Seya T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109巻 ページ: 2066-71
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1113099109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex-vivo expanded DC induce donor-specific central and peripheral tolerance and prolong the acceptance of donor skin allografts (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamano T, Watanabe S, Hasegawa H, Suzuki T, Abe R, Tahara H, Nitta T, Ishimaru N, Sprent J, and Kishimoto H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117巻 ページ: 2640-48
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2010-07-293860
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA regulation of vaccinia virus for enhanced oncolytic activity and reduced pathogenicity in oncolytic virotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikichi M, Kidokoro M, Haraguchi T, Iba H, Shida H, Tahara H & Nakamura T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 19巻 ページ: 1107-15
  • DOI: DOI:10.1038/mt.2011.36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of HSV infection through soluble adapter-mediated virus bridging to the EGF receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Kobayashi M, Nakamura K, Nakanishi T, Asano R, Kumagai I, Tahara H, Kuwano M, Cohene JB, Glorioso JC
  • 雑誌名: Virology 巻: 413 ページ: 2-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drugresponses of cancer stem/initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Chiba S, Yoshiyama H, Masutomi K, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Yagita H, Takaoka A, Tahara H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 12425-30
  • DOI: 10.1073/pnas.1106645108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early activation and IFN-γ production of tumor infiltrating mature CD27high NK cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Sato M, Takeda K, Iwakura Y, Tahara H, Irimura T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 ページ: 1967-71
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02042.x.Epub 2011 Aug 21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proatherogenic effect of interleukin-18 is exerted with high-fat diet, but not with normal diet in spontaneously hyperlipidemic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Oikawa Y, Shimada A, Oguchi S, Takamiya Y, Katsuki T, Okubo Y, Osaki T, Tahara H, Matsushima Y, Miyazaki J, Itoh H
  • 雑誌名: J Atheroscler Throimb 巻: 18 ページ: 1090-101
  • 査読あり
• [学会発表] 癌免疫療法の現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原秀晃
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-24