口腔癌の浸潤・転移機構の解明とその悪性度診断ならびに遺伝子治療への応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21249088
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 高田 隆 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10154783)
• 研究分担者: 工藤 保誠 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50314753) ; 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (20162802) ; 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任准教授 (40399952)
• キーワード: 口腔癌 / 浸潤 / 転移 / 血管新生 / 微小環境 / microRNA / MMP10 / MMP13

研究概要

我々が樹立した口腔癌細胞とその細胞から分離した高浸潤能を有する細胞との遺伝子発現プロファイルを比較検討することによって、最も大きな差のみられた3つの分子すなわちPeriostin、IFITM1、Wnt5Bに注目し、これらを過剰発現させた口腔癌細胞とコントロール細胞の遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイにより検討することによって、共通して発現の変化する分子を同定することとした.その結果、3つの分子を高発現させた時に共通して発現が高くなる因子として、細胞外マトリックスメタロプロテアーゼであるMMP10およびMMP13を同定した。MMP10は、口腔癌の浸潤に関わることが明らかとなり、MAPキナーゼであるp38の活性を抑制が関与していた。また、MMP13は、血管新生を促進することを血管内皮細胞を用いた解析により明らかにし、fibroblastからの血管増殖因子であるVEGF-Aの分泌促進や血管内皮細胞のERKやSrcの活性を介して血管新生を促進することが明らかとなった。Periostinは、in vitroで血管新生を促進することをすでに明らかにしているが、リンパ管新生も促進することをリンパ管内皮細胞を用いて明らかにし、その促進にAktの活性が関与することを明らかにした。さらに、様々な生命現象に関わることが明らかになりつつあるmicroRNAについて、口腔癌の浸潤に関わるmicroRNAを同定するため、親株とその細胞から分離した高浸潤能を有する細胞におけるmicroRNAの発現をアレイを用いて、網羅的に検討し、すでに上皮間葉移行(EMT)に関わることが報告されているmiR-200 familyやその機能が未だ明らかにされていないmiR-203の発現低下が口腔癌の浸潤に関わることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] N-cadherin expression is involved in malignant behavior of head and neck cancer in relation to epithelial-mesenchymal transition. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nguyen PT, Kudo Y, Yoshida M, Kamata N, Ogawa I, Takata T.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 26(2) ページ: 147-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin expression is correlated with metastasis of spindle cell carcinoma of head and neck region. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nguyen PT, Kudo Y, Yoshida M, Iizuka S, Ogawa I, Takata T.
  • 雑誌名: Journal of Oral Pathology and Medicine 巻: 40(1) ページ: 77-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic role of RUNX3 in head and neck cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Tsunematsu T, Takata T
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 112(2) ページ: 387-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-22 provides a direct link between cellular senescence and tumorigenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Xu, D., Takeshita, F., Hino, Y., Fukunaga, S., Kudo, Y., Tamaki, A., Matsunaga, J., Takahashi, R., Takata, T., Shimamoto, A., Ochiya, T., Tahara, H.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biology 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 inhibition causes antiangiogenic effects on tumor endothelial and vascular progenitor cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraki C, Ohga N, Hida Y, Nishihara H, Kato Y, Tsuchiya K, Matsuda K, Totsuka Y, Shindoh M, Hida K.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Viral-mediated stabilization of AU-rich element containing mRNA contributes to cell transformation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima T, Aoyagi M, Yasuda M, Kitamura T, Jehung JP, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] HuR keeps an angiogenic switch on by stabilising mRNA of VEGF and COX-2 in tumour endothelium. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Ohga N, Hida Y, Maishi N, Akiyama K, Kakuguchi W, Kuroshima T, Kondo M, Akino T, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F, Hida K.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 104(5) ページ: 819-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multiple primary carcinoma consisting of leukoplakia and SCC : a case report with p53 mutation analysis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hassan NM, Tada M, Shindoh M, Hamada J, Kashiwazaki H, Shimo T, Ashikaga Y, Yamazaki Y, Sasaki A, Moriuchi T, Inoue N.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 30(11) ページ: 4773-4778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin antagonist suppresses tumor formation in renal cell carcinoma through inhibitory effects on tumor endothelial cells and endothelial progenitor mobilization. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hida K, Hida Y, Muraki C, Ohga N, Akino T, Kondo T, Miseki T, Nakagawa K, Shindoh M, Harabayashi T, Shinohara N, Nonomura K, Kobayashi M.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 36(6) ページ: 1379-1386
  • 査読あり
• [雑誌論文] HuR knockdown changes the oncogenic potential of oral cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakuguchi W, Kitamura T, Kuroshima T, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 8(4) ページ: 520-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolated tumor endothelial cells maintain specific character during long-term culture. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Ohga N, Hida Y, Muraki C, Tsuchiya K, Kurosu T, Akino T, Shih SC, Totsuka Y, Klagsbrun M, Shindoh M, Hida K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 394(4) ページ: 947-954
  • 査読あり
• [学会発表] 頭頸部癌の浸潤に関わるmicroRNAの探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田真希, 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌におけるRUNX3の過剰発現機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明, 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における転写因子RUNX3の発現制御機構とその役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明, 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 先端歯学スクール2010
  • 発表場所: 三浦市
  • 年月日: 2010-09-06
• [学会発表] Identification and characterization of new invasion relating molecules of head and neck squamous cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠
  • 学会等名: The 120th Anniversary of Siriraj Medical School Siriraj Scientific Congress
  • 発表場所: バンコク市(タイ)(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-18
• [学会発表] N-cadherin expression is involved in malignant behavior of head and neck cancer in relation to epithelial-mesenchymal transition (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohbayashi M, Nguyen PT, Kudo Y, Yoshida M, Miyauchi M, Ogawa I, Takata T.
  • 学会等名: 15^<th> International Congress on Oral Patholofy and Medicine
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-08-17
• [学会発表] Runx3 has an Oncogenic role in head and neck cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠、常松貴明、高田隆
  • 学会等名: 17^<th> RUNX Meeting
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2010-07-12
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における転写因子RUNX3の発現制御機構とその役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 常松貴明, 工藤保誠, 高田隆
  • 学会等名: 第64回日本口腔科学会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-06-24
• [学会発表] 口腔癌の浸潤に関与するmicroRNAの網羅的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田真希、工藤保誠、高田隆
  • 学会等名: 第43回広島大学歯学会総会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるSurvivinとAurora-Bの過剰発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤保誠, 斉広塋, 小川郁子, 高田隆
  • 学会等名: 第99回日本病理学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-04-28
• [学会発表] HSulf-1は頭頸部癌の浸潤を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田真希, 工藤保誠, 小川郁子, 高田隆
  • 学会等名: 第99回日本病理学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-04-28