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本研究の目的は、グルタミン酸受容体の発現と安定性、さらにシナプスへの移行と除去が細胞の種類や脳部位により異なった様式で調節され、このことが単純な入力を多様な出力に変換し、複雑な神経機能発現の基礎課程となるという作業仮説を証明することである。このために、グルタミン酸受容体サブユニットのfloxedマウスと部位選択的にCreリコンビネースを発現するマウスを交配して作出したコンディショナルノックアウトマウスを用いて、脳の様々な部位での各グルタミン酸受容体サブユニットの動態、受容体活性、個体表現型を多角的に解析する。また、受容体の動態変化が惹起する個体の機能変化を神経疾患と関連させて解析する。今年度は、AMPA型、カイニン酸型及びNMDA型受容体を構成する全サブユニットを定量するために、それぞれの特異抗体の力価を決定した。この値を用いて、定量的ウエスタンブロット法により各サブユニットの量を測定しているが、これまでにカイニン酸型受容体量はAMPA型受容体よりも相当に低いことが明らかになった。一方、NMDA型受容体は部位にもよるが、AMPA型受容体よりやや少ない程度であった。小脳プルキンエ細胞選択的にGluA1サブユニットを欠損したマウスでは、GluD2の量が減少し、GluA2を欠損したマウスではGluD2の量が増加することが明らかになった。このことは、GluD2がAMPA型受容体の活性を何らかの形で調節していることを示唆しており、更なる解析を進める。TARPγ-8欠損マウスが示すAD/HD様多動の原因として、線条体でのドーパミン量が上昇していることが明らかになった。また、その責任領域は、大脳皮質である可能性が高いことが、コンディショナルノックアウトの解析から明らかになった。
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