時期および部位特異的なCaMKIIα欠損が引き起こす行動学的・心理学異常の解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21300121
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
• 連携研究者: 松尾 直毅 京都大学, 白眉センター, 特定准教授 (10508956) ; 高雄 啓三 自然科学研究機構, 生理学研究所・行動学・心理学的解析, 特任准教授 (80420397) ; 遠山 桂子 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 助教 (20378722) ; 大平 耕司 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 講師 (80402832)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 網羅的行動テストバッテリー / 未成熟歯状回 / 精神疾患 / コンディショナルノックアウト / 行動異常

研究概要

Calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseIIαサブユニット(CaMKIIα)ヘテロノックアウトマウスは、作業記憶の異常や過活動などの精神疾患様の行動学的異常を示す。また、海馬歯状回の神経細胞のほとんどが疑似的な未成熟状態にとどまる「未成熟歯状回」という現象を示すことから、有用な精神疾患モデル動物であると考えられる。本研究では、CaMKIIαのfloxedマウスと、歯状回やCA3に特異的にcreを発現するマウスを交配し、脳領域特異的欠損マウスを得るための最適化の検討を行った。今後は、網羅的行動解析を行い、各種の行動学的異常が脳のどの時期、どの部位のCaMKIIα欠損に対応しているのかを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] M4 muscarinic receptor knockout mice display abnormal social behavior and decreased prepulse inhibition (2012)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Leiter LM, Miyakawa T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: Volume 5, 10
  • DOI: DOI:10.1186/1756-6606-5-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of ENU-induced Disc1-Q31L and-L100P mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Toyama K, Takamiya Y, Wakana S, Gondo Y, Miyakawa T
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: Vol.5, No.1
  • DOI: DOI:10.1186/1756-0500-5-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenomatous polyposis coli heterozygous knockout mice display hypoactivity and age-dependent working memory deficits (2011)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Fukui Y, Takao K, Ohira K, Tanda K, Nakanishi K, Toyama K, Oshima M, Taketo MM, Miyakawa T
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: Vol.5 ページ: 85
  • DOI: DOI:10.3389/fnbeh.2011.00085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the AMPA Receptor Subunits GluR1 and GluR2 is Associated with Granule Cell Maturation in the Dentate Gyrus (2011)
  • 著者名/発表者名: Hagihara H, Ohira K, Toyama K, Miyakawa T
  • 雑誌名: Front Neurogenesis 巻: Vol.5 ページ: 100
  • DOI: DOI:10.3389/fnins.2011.00100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic treatment with fluoxetine for more than 6 weeks decreases neurogenesis in the subventricular zone of adult mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohira K, Miyakawa T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: Vol.4 ページ: 10
  • DOI: doi:10.1186/1756-6606-4-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-maze Forced Alternation and Left-right Discrimination Tasks for Assessing Working and Reference Memory in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Hagihara H, Takao K, Hattori S, Miyakawa T
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: Vol.60 ページ: e3300
  • DOI: DOI:10.3791/3300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forebrain-specific constitutively active CaMKKα transgenic mice show deficits in hippocampus-dependent long-term memory (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaitsuka T, Li ST, Nakamura K, Takao K, Miyakawa T, Masayuki Matsushita
  • 雑誌名: Neurobiol Learn Mem 巻: Vol.96, No.2 ページ: 238-247
  • DOI: DOI:10.1016/j.nlm.2011.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] P301S mutant human tau transgenic mice manifest early symptoms of human tauopathies with dementia and altered sensorimotor gating (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Iba M, Inoue H, Higuchi M, Takao K, Tsukita K, Karatsu Y, Iwamoto Y, Miyakawa T, Suhara T, Trojanowski JQ, Lee VM, Takahashi R
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Vol.6, No.6 ページ: e21050
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0021050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relaxin-3-deficient mice showed slight alteration in anxiety-related behavior (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Tsujimura A, Takao K, Nishi K, Ito Y, Yasuhara Y, Nakatomi Y, Yokoyama C, Fukui K, Miyakawa T, Tanaka M
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: Vol.5 ページ: 50
  • DOI: DOI:10.3389/fnbeh.2011.00050
  • 査読あり
• [雑誌論文] DIP/WISH deficiency enhances synaptic function and performance in the Barnes maze (2011)
  • 著者名/発表者名: Asrar S, Kaneko K, Takao K, Negandhi J, Matsui M, Shibasaki K, Miyakawa T, Harrison RV, Jia Z, Salter MW, Tominaga M, Fukumi-Tominaga T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: Vol.4 ページ: 39
  • DOI: DOI:10.1186/1756-6606-4-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Takao K, Tanda K, Nakamura K, Kasahara J, Nakao K, Katsuki M, Nakanishi K, Yamasaki N, Toyama K, Adachi M, Umeda M, Araki T, Fukunaga K, Kondo H, Sakagami H, Miyakawa T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: Vol.5, No.3 ページ: e9460
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0009460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemia-induced neurogenesis of neocortical layer 1 progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohira K, Furuta T, Hioki H, Nakamura KC, Kuramoto E, Tanaka Y, Funatsu N, Shimizu K, Oishi T, Hayashi M, Miyakawa T, Kaneko T, Nakamura S
  • 雑誌名: Nature Neurosci 巻: Vol.13, No.2 ページ: 173-179
  • DOI: doi:10.1038/nn.2473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissection of hippocampal dentate gyrus from adult mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hagihara H, Toyama K, Yamasaki N, Miyakawa T
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: Vol.33 ページ: e1543
  • DOI: doi:10.3791/1543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of calpain increases LIS1 expression and partially rescues in vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Takitoh T, Kengaku M, Umeshima H, Takao K, Miyakawa T, Sato M, Sorimachi H, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S
  • 雑誌名: Nature Med 巻: Vol.15, No.10 ページ: 1202-1207
  • DOI: doi:10.1038/nm.2023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin regulates axonal maturation and myelination in the central and peripheral nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Tomimoto T, Takao K, Miyakawa T, Oshima N, Kiyonari H, Kimura T, Kita T, Nishi E
  • 雑誌名: Nature Neurosci 巻: Vol.12, No.12 ページ: 1506-1513
  • DOI: doi:10.1038/nn.2438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural activity changes underlying the working memory deficit in alpha-CaMKII heterozygous knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N, Yamasaki N, Ohira K, Takao K, Toyama K, Eguchi M, Yamaguchi S, Miyakawa T
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: Vol.3 ページ: 20
  • DOI: doi:10.3389/neuro.08.020.2009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice with altered myelin proteolipid protein gene expression display cognitive deficits accompanied by abnormal neuron glia interactions and decreased conduction velocities (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Ma J, Tanaka KF, Takao K, Komada M, Tanda K, Suzuki A, Ishibashi T, Baba H, Isa T, Shigemoto R, Ono K, Miyakawa T, Ikenaka K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: Vol.29, No.26 ページ: 8363-71
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.3216-08.2009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal social behavior, hyperactivity, impaired remote spatial memory, and increased D1-mediated dopaminergic signaling in neuronal nitric oxide synthase knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanda K, Nishi A, Matsuo N, Nakanishi K, Yamasaki N, Sugimoto T, Toyama K, Takao K, Miyakawa T
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: Vol.2 ページ: 19
  • DOI: doi:10.1186/1756-6606-2-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive behavioral phenotyping of ryanodine receptor type3(RyR3) knockout mice : decreased social contact duration in two social interaction tests (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N, Tanda K, Nakanisi K, Yamasaki N, Toyama K, Takao K, Takeshima H, Miyakawa T
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: Vol.3 ページ: 3
  • DOI: doi:10.3389/neuro.08.003.2009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal behavior in a chromosome-engineered mouse model for human 15q11-13 duplication seen in autism (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakatani J, Tamada K, Hatanaka F, Ise S, Ohta H, Inoue K, Tomonaga S, Watanabe Y, Chung YJ, Banerjee R, Iwamoto K, Kato T, Okazawa M, Yamauchi K, Tanda K, Takao K, Miyakawa T, Bradley A, Takumi T
  • 雑誌名: Cell 巻: Vol.137, No.7 ページ: 1235-1246
  • DOI: doi:10.1016/j.cell.2009.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of an Immature Dentate Gyrus Feature In Human Schizophrenia/Bipolar Patients
  • 著者名/発表者名: Walton NM, Zhou Y, Kogan JH, Shin R, Webster M, Gross AK, Heusner CL, Chen Q, Miyake S, Tajinda K, Tamura K, Miyakawa T, Matsumoto M
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: International Neuroscience Frontier symposium(招待講演)
  • 発表場所: 西安(中国)
  • 年月日: 20120322-25
• [学会発表] Bidirectional change of maturation status of dentate gyrus neurons : Relevance to neuropsychiatric disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 14th Mind Brain Science Symposium(招待講演)
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20120214-15
• [学会発表] Mice lacking Schnurri-2 displayed cortical abnormalities related to schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: ワシントンDC(アメリカ)
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Forebrain-specific calcineurin deficiency causes immaturity of the dentate granule cells in adult mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 萩原英雄
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: ワシントンDC(アメリカ)
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] The SNAP-25-PKC site mutation causes immaturity of the dentate granule cells in adult mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 大平耕司
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: ワシントンDC(アメリカ)
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] Retrospective prediction of behavioral state by transcriptome pattern in the dentate gyrus (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 10th Annual MCCS meeting
  • 発表場所: ワシントンDC(アメリカ)
  • 年月日: 20111110-11
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第32回内藤コンファレンス(招待講演)
  • 発表場所: 北杜
  • 年月日: 20111018-21
• [学会発表] Bioifnformatics analyses of immature dentate gyrus, an endophenotype shared by behaviorally abnormal mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: The 6th International Conference of Neurons and Brain Diseases
  • 発表場所: プラハ(チェコ)
  • 年月日: 20110803-05
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 10th World Congress of the Biological Psychiatry
  • 発表場所: プラハ(チェコ)
  • 年月日: 20110529-0602
• [学会発表] αCaMKII "immature dentate gyrus" and memory (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 13th Annual Meeting International Behavioural and Neural Genetics Society
  • 発表場所: ローマ(イタリア)
  • 年月日: 20110510-15
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting
  • 発表場所: コールドスプリングハーバー、ニューヨーク(アメリカ)
  • 年月日: 20110412-16
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: タオス、ニューメキシコ(アメリカ)
  • 年月日: 20110109-14
• [学会発表] 神経機能と精神疾患の関わり～精神疾患の中間表現型候補としての未成熟歯状回～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第27回Wakoワークショップ(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 神戸大学学術講演第46回シグナル伝達医学グローバルCOE学術講演会(招待講演)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-08-08
• [学会発表] Deletion of Schnurri-2 causes abnormal behaviors related to schizophrenia and failure in the maturation of the dentate granule cells in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: サンディエゴ、カルフォルニア(アメリカ)
  • 年月日: 20101113-17
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 2010 Molecular Cellular Cognition Society
  • 発表場所: サンディエゴ、カルフォルニア(アメリカ)
  • 年月日: 20101111-12
• [学会発表] C57BL6亜系統マウスの行動特性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会第53回日本神経化学会大会第20回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] 海馬歯状回の顆粒細胞におけるTDO2の発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大平耕司
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会第53回日本神経化学会大会第20回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] 精神疾患モデルマウスの海馬のプロテオーム解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 萩原英雄
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会第53回日本神経化学会大会第20回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会第53回日本神経化学会大会第20回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター、神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a candidate endophenotype of psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: 4th European Molecular and Cellular Cognition Society(EMCCS) Satellite Meeting at FENS
  • 発表場所: アムステルダム(オランダ)
  • 年月日: 20100701-02
• [学会発表] Immature dentate gyrus is a common endophenotype among five different mouse models of psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: From Molecules To Neuronal Disease
  • 発表場所: ブリストル(イギリス)
  • 年月日: 20100629-0701
• [学会発表] Behavioral profiles of three C57BL/6 substrains (2010)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: 12th Annual Meeting International Behavioural and Neural Genetics Society
  • 発表場所: ハリファックス、ブリティッシュコロンビア(カナダ)
  • 年月日: 20100512-16
• [学会発表] Immature dentate gyrus as a potential endophenotype for psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 12th Annual Meeting International Behavioural and Neural Genetics Society
  • 発表場所: ハリファックス、ブリティッシュコロンビア(カナダ)
  • 年月日: 20100512-16
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第57回中部日本生理学会(招待講演)
  • 発表場所: 藤田保健衛生大学、名古屋
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-12
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091113-15
• [学会発表] Abnormal social behavior, hyperactivity, impaired remote spatial memory, and increased D1-mediated dopaminergic signaling in neuronal nitric oxide synthase knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: シカゴ、イリノイ(アメリカ)
  • 年月日: 20091017-21
• [学会発表] カルシニューリン抑制因子Zaki-4 Tgマウスの行動解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 遠山桂子
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090916-18
• [学会発表] α-CaMKIIへテロ欠損マウスの海馬遺伝子発現パターン解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090916-18
• [学会発表] 精神疾患の中間表現型としての未成熟歯状回 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090916-18
• [学会発表] Deletion of Schnurri-2 causes abnormal behaviors related to psychiatric disorders and failure in the maturation of the dentate granule cells in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: 高雄啓三
  • 学会等名: 第36回国際生理学会世界大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090728-0801
• [学会発表] Omics analysis of immature dentate gyrus : Possible mechanisms underlying maturation failure of granule cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 学会等名: 4th International Conference of Neurons and Brain Disease
  • 発表場所: トロント、オンタリオ(カナダ)
  • 年月日: 20090721-23
• [図書] 「こころ」は遺伝子でどこまで決まるのか (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川剛
  • 総ページ数: 254
  • 出版者: NHK出版
• [産業財産権] 精神病モデル動物の作成方法 (2011)
  • 発明者名: 大西新、南本敬史、永井裕司、須原哲也、宮川剛、萩原英雄
  • 権利者名: 独立行政法人放射線医学総合研究所、学校法人藤田学園
  • 産業財産権番号: 特許権、特願PCT/JP2011/50757
  • 出願年月日: 2011-01-18
• [産業財産権] うつ病治療のための併用剤 (2011)
  • 発明者名: 西昭徳、外角直樹、首藤隆秀、黒岩真帆美、宮川剛、小林克典、Paul Greengard
  • 権利者名: 学校法人久留米大学、学校法人日本医科大学、学校法人藤田学園、The Rockfeller University
  • 産業財産権番号: 特許権、特願61/466, 157
  • 出願年月日: 2011-03-22
  • 外国
• [産業財産権] Gm1遺伝子産物欠損非ヒト動物及びその利用法 (2010)
  • 発明者名: 高橋康彦、片岡正樹、宮川剛、高雄啓三
  • 権利者名: 住友化学株式会社
  • 産業財産権番号: 特許権、特願2010-87562
  • 出願年月日: 2010-04-06