小胞体への変性タンパク質蓄積抑制機構-抗脳変性疾患薬創製の基盤研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21300142
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 横浜薬科大学
• 研究代表者: 野村 靖幸 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (00034041)
• 研究分担者: 大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939) ; 高橋 良輔 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90216771) ; 金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 准教授 (10322827)
• 連携研究者: 篠塚 達雄 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70095610) ; 出雲 信夫 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (70368976) ; 殿岡 啓子 横浜薬科大学, 薬学部, 助教 (20521884) ; 浜名 洋 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (00383472)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 神経変性疾患 / 小胞体ストレス / ERAD / ケミカルシャペロン / ユビキチンリガーゼ / 神経細胞死 / アルツハイマー病 / 酸化ストレス

研究概要

HRD1は小胞体の変性タンパク質の分解を促進し、アルツハイマー病の原因タンパク質アミロイドβの前駆体APPを基質とする。本研究では、アルツハイマー病患者脳においてHRD1が酸化ストレスにより不溶化することで減少する可能性を示した。また、HRD1と類似した新規の酵素について、Aβの産生に関与するものを新たに見出した。さらに、タンパク質の凝集を阻害することで、パーキンソン病に関連したタンパク質の蓄積を防ぐ薬物を作成した。

研究成果

• [雑誌論文] Protective effects of 4-PBA(phenylbutyrate) derivatives on the neuronal cell death and endoplasmic reticulum stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Mimori, S., Okuma, Y., Kaneko, M., Kawada, K., Hosoi, T., Ozawa, K., Nomura, Y. and Hamana, H.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 35 ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological/Underlying Interventions for Alzheimer's Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 118 ページ: 317-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of HRD1, a novel molecule related to endoplasmic reticulum stress, in Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 118 ページ: 325-330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the ubiquitin ligase HRD1 in neural stem/progenitor cells of the adult mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada, K., Kaneko, M., Nomura, Y., Mimori, S., Hamana, H., Ogita, K., Murayama, T., Fujino, H. and Okuma, Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 117 ページ: 208-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Koike, H., Saito, R., Kitamura, Y., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 30 ページ: 3924-3932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between decrease in protein levels of ubiquitin ligase HRD1 and amyloid-beta production (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito, R., Kaneko, M., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 113 ページ: 285-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of ceramidase and ceramide kinase by vanadate via a tyrosine kinase-mediated pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Tada, E., Toyomura, K., Nakamura, H., Sasaki, H., Saito, T., Kaneko, M., Okuma, Y. and Murayama, T
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 114 ページ: 420-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 133 ページ: 252-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症ALSと小胞体ストレス～小胞体タンパク質分解系ERADの神経変性疾患への関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 134 ページ: 108
• [雑誌論文] ミトコンドリアにおけるS-ニトロシル化とアルツハイマー病発症機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 134 ページ: 291
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構の分子薬理学的研究:神経変性疾患の予防・治療をめざして (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] アルツハイマー病関連因子によるユビキチンリガーゼHRD1不溶化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 神経変性疾患治療薬を目指した低分子化合物の合成と評価(2) (2012)
  • 著者名/発表者名: 三森盛亮, 荒野直紀, 藤平幸祐, 山森正嗣, 溝井健太, 川田浩一, 金子雅幸, 大熊康修, 村上泰興, 浜名洋
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 成体マウスの神経幹細胞におけるHRD1の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊介, 川田浩一, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解系ERADとアルツハイマー病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 神経分化に対するツニカマイシン誘導性小胞体ストレスの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東野俊作, 川田浩一, 藤永直巳, 金子雅幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19B発現抑制による、アミロイドβ産生抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Possible involvement of ubiquitin ligase HRD1 insolubilization in the pathogenesis of Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito, R., Kaneko, M., Nomura, Y. and Okuma, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] 新規ユビキチンリガーゼによる小胞体のタンパク質分解機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 2011年度科研費特定領域研究「タンパク質の社会」班会議
  • 発表場所: 日出町
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] Extraordinary progress of neuronal differentiation and maturation by tunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress (2011)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一, 藤永直巳, 東野俊作, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 2011年度科研費特定領域研究「タンパク質の社会」班会議
  • 発表場所: 日出町
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] ERADに関与するユビキチンリガーゼのアルツハイマー病への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第6回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化と凝集体形成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第125回薬理関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがAβ産生に関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第125回薬理関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 神経分化に対するツニカマイシン誘導性小胞体ストレスの影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 東野俊作, 川田浩一, 藤永直巳, 金子雅幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第125回薬理関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化とアルツハイマー病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 齋藤僚, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第38回日本脳科学会
  • 発表場所: 那覇
  • 年月日: 2011-10-09
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解系ERADのアルツハイマー病への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 加賀
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 加賀
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] 小胞体関連分解ERAD破綻によるアルツハイマー病発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 酸化ストレスによるアルツハイマー病関連ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解系破綻によるアルツハイマー病発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] アルツハイマー病発症におけるアミロイドβの産生増加に活性酸素種によるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化が関与する可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] 神経幹細胞分化に及ぼす小胞体関連分解関連分子ユビキチンリガーゼHRD1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一, 東野俊作, 佐藤亜紗美, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] 小胞体のタンパク質分解系ERADの破綻とアルツハイマー病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子細胞情報学セミナー
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-02-28
• [学会発表] Correlation between amyloid-β production and decrease in levels of ubiquitin ligase HRD1 due to its insolubilization (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Saito, R., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] 小胞体ストレスに関与するユビキチンリガーゼHRD1発現抑制による神経細胞分化への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川田浩一, 東野俊作, 佐藤亜紗美, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第12回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-19
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とアルツハイマー病発症の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第12回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-19
• [学会発表] Involvement of endoplasmic reticulum-associated degradation in amyloid-β generation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Saito, R., Yamamori, M., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 学会等名: ISPC-Nara
  • 発表場所: Nara
  • 年月日: 2010-09-15
• [学会発表] 小胞体ストレスに関与するユビキチンリガーゼHRD1の神経幹細胞における存在とその発現抑制による神経細胞分化への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東野俊作, 川田浩一, 佐藤亜紗美, 金子雅幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生との相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] ヒト大脳皮質におけるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とAβ産生量との相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: Neuro2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 小胞体関連分解(ERAD)に関与するユビキチンリガーゼRNF19B発現抑制によるアミロイドβ(Aβ)の減少 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第122回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-06-05
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1発現抑制によるParkinの発現誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉岡夏実, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19Bによるアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)の分解の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野口雅之, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] Human HRD1 involved in the degradation of unfolded proteins has other functions than ubiquitin ligase activity in its transmembrane and proline-rich domains (2009)
  • 著者名/発表者名: Omura, T., Kaneko, M., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-β generation (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Koike, H., Saito, R., Okuma, Y. and Nomura, Y.
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] 小胞体関連分解(ERAD)に関与するユビキチンリガーゼRNF19Bによるアミロイド前駆タンパク質(APP)の分解についての検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野口雅之, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-10
• [学会発表] 大脳皮質におけるユビキチンリガーゼHRD1の減少がアルツハイマー病発症に関与する可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-08-24
• [学会発表] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1タンパク質の減少とAβ産生機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸, 齋藤僚, 大熊康修, 野村靖幸
  • 学会等名: 第36回日本脳科学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] 小胞体タンパク質の分解促進/凝集抑制による神経変性疾患防御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸
  • 学会等名: 第22回脳機能分子研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-04-19
• [備考] 新聞報道:(1)科学新聞(4面)「アルツハイマー病発症脳タンパク質HRD1が関与患者の死後脳で減少」, 2010年4月16日掲載
• [備考] (2)薬事日報(3面)「HRD1がAβ分解に関与アルツハイマー病治療に期待」, 2010年5月21日掲載
• [備考] (3)読売新聞夕刊(9面)「アルツハイマー患者発症防ぐ酵素半分」, 2010年7月1日掲載
• [備考] (4)神奈川新聞朝刊(23面)「認知症予防に光明酵素ヒトHRD1発見」, 2010年7月1日掲載