脳老化を制御する新規経路の同定と解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21300144
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 財団法人東京都医学総合研究所 (2011); 財団法人東京都医学研究機構 (2009-2010)
• 研究代表者: 齊藤 実 財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 参事研究員 (50261839)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 老化 / 学習記憶 / 遺伝子 / ショウジョウバエ / プロテオミクス

研究概要

加齢による学習記憶力の低下(加齢性記憶障害)は脳老化の重要な表現型である。前回我々はPKA抑制変異体では加齢性記憶障害が特異的に抑制されることを利用して、加齢性記憶障害と相関するタンパクの動態をプロテオミクス解析により調べ、ショウジョウバエPyruvate Carboxylase(PC)の相同タンパクdPCレベルの加齢による上昇が加齢性記憶障害と高い相関を持つことを見出した。今回、生化学的解析と遺伝学的解析を併せて行い、グリアでのPC活性上昇が加齢性記憶障害を引き起こすことを明らかにした。また脳老化の重要なリスクファクターである酸化ストレスと加齢性記憶障害との関係を調べ、酸化ストレスとは独立した加齢性記憶障害の発生機構が存在することを見出した。そこでdPCレベルが酸化ストレスによるものか?逆にdPCレベルの上昇が酸化ストレスを発生するか調べたところ、いずれも起こらなかった。これらの結果からdPC依存性のAMI経路は従来の酸化ストレスによる経路とは異なる新規経路であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in the Drosophila insulin receptor substrate, CHICO, impair olfactory associative learning (2012)
  • 著者名/発表者名: Naganos S, Horiuchi J, Saitoe M
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 ページ: 49-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species are not involved in the onset of age-related memory impairment in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Kuriyama Y, Miyashita T, Horiuchi J, Saitoe M
  • 雑誌名: Genes, Brain and Behavior 巻: 11 ページ: 79-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute inhibition of PKA activity at old ages ameliorates age-related memory impairment in Drosophila (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Horiuchi J, Miyashita T, Saitoe M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 15573-15577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drosophila PQBP1 regulates learning acquisition at projection neurons in aversive olfactory conditioning (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Horiuchi D, Chen, Y. C, Sone M, Miyashita T, Saitoe M, Yoshimura N, Chiang A. S, Okazawa H
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 30 ページ: 14091-14101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of age-related memory impairment in Drosophila (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Horiuchi J, Saitoe M
  • 雑誌名: Hirosaki Med J 巻: 61 ページ: S26-S33
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳の老化:加齢性記憶障害とその分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤実
  • 雑誌名: メディカルバイオ 巻: 7 ページ: 24-29
• [雑誌論文] 学習・記憶と分子マーカー (2010)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤実
  • 雑誌名: 月刊臨床医学 巻: 12 ページ: 1375-1379
• [雑誌論文] 記憶学習の精緻な理解に向けてのモデル動物:ハエ (2010)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤実
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 61 ページ: 17-23
• [雑誌論文] The Drosophila CAM Klingon is required for long-term memory formation and is regulated by Notch (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuno M, Horiuchi J, Tully T, Saitoe M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 106 ページ: 310-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mg^<2+> block of Drosophila NMDA receptors is required for long-term memory formation and CREB-dependent gene expression
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Oda Y, Horiuchi J, Yin JC, Morimoto T, Saitoe M
  • 雑誌名: Neuron 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related memory impairment in Drosophila
  • 著者名/発表者名: Saitoe M, Saeki S, Hirano Y, Horiuchi J
  • 雑誌名: Encyclopedia of Behavior Genetics 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] in vivo imaging analysis of neural plasticity in mushroom body neurons.「Visualization and optic control of neural circuit underlying behavior」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤実
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Maintenance of long-term memory requires persis regulation of gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤実
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] ショウジョウバエを用いて何が記憶を作るのかを知り、記憶が出来るところを見る (2011)
  • 著者名/発表者名: 齊藤実
  • 学会等名: バイオカンファレンス2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Learning-related synaptic plasticity in the Drosophila mushroom bodies require correlated activation of NMDA, acetylcholine and dopamine D1 receptors. in Neurobiology of Drosophila (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Naganos S, Saitoe M
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] Maintenance of long-term memory requires persistent regulation of gene expression. in Neurobiology of Drosophila (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Saitoe M
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 長期記憶の保持には持続的な遺伝子発現制御が必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Correlated activation of dopamine receptor is an essential for associative synaptic plasticity relevant to olfactory aversive memory (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、長野慎太郎、齊藤実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Neuron-glia interaction via Drosophila CAM Klingon modulates Repo-mediated glial gene expression required for long-term memory formation (2011)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Regulation of Drosophila age-related memory impairment by glial cells. in Learning and Memory : A Synthesis of Flies and Honeybees (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitoe M
  • 学会等名: Janelia Farm HHMI Conference
  • 発表場所: Janelia Farm Research Campus, USA
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] 行動を司る長期記憶の保持にはエピジェネティックな制御が関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤実
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 遺伝子と行動を繋ぐ脳機能の蛍光イメージング解析。「行動は遺伝子でどこまで規定されるか」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤実
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] ショウジョウバエ細胞接着因子Klingonを介した神経・グリア相互作用は長期記憶形成に必要なグリアでの転写を調節する (2010)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤実
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] なぜ長期記憶形成には間が必要か (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮下知之、齊藤実
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Associative neural plasticity in the mushroom body of Drosophila (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Naganos S, Saitoe M
  • 学会等名: System molecular ethology and beyond
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] 一過性ドパミン処理はキノコ体ニューロンの反応性を増強させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤実
  • 学会等名: 第33回日本神経科学学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] 感覚二次ニューロン依存的な記憶に関わる新規分子、dQBP1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村拓也、堀内大輔、Yi-Chung Chen、曽根雅紀、宮下知之、齊藤実、吉村奈津恵、Ann-Shyn Chiang、岡澤均
  • 学会等名: 第33回日本神経科学学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] ショウジョウバエのchico遺伝子の変異はキノコ体の神経の可塑性を阻害する (2010)
  • 著者名/発表者名: 長野慎太郎、上野耕平、齊藤実
  • 学会等名: 第33回日本神経科学学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 加齢に伴う記憶力低下の分子機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齊藤実
  • 学会等名: 年齢軸生体恒常性研究会シンポジウム年齢・健康・疾患-生命の統合的理解にむけて
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2010-03-05
• [学会発表] The Drosophila CAM Klingon is required for memory consolidation via neuron-glia interaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuno M, Horiuchi J, Tully T, Saitoe M
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会シンポジウム「神経回路を基盤とするシステム分子行動学」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] cAMP/PKAシグナリングによる脳の老化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齊藤実
  • 学会等名: 第31回日本基礎老化学会シンポジウム「老化に伴う生体ネットワーク変化の解明に向けた新たなトレンド」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] chico, a Drosophila insulin receptor substrate homolog is required for olfactory learning (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Saitoe M
  • 学会等名: Neurobiology of Drosophila
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 培養ショウジョウバエ脳における神経応答の高速スキャニングコンフォーカル顕微鏡による可視化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤実
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] ショウジョウバエ細胞接着因子KlingonはNotch依存的な長期記憶形成に必要である (2009)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、堀内純二郎、Tim Tully、齊藤実
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] なぜ長期記憶形成に間が必要か (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮下知之、齊藤実
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] Ram, a mutation of the Drosophila pyruvate carboxylase ortholog, suppresses age-related memory impairment (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Saitoe M
  • 学会等名: 第9回日本ショウジョウバエ研究会ワークショップ
  • 発表場所: 掛川市
  • 年月日: 2009-07-08
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/memory/
• [産業財産権] 加齢性記憶障害が抑制された非ヒト動物 (2012)
  • 発明者名: 齊藤実
  • 権利者名: 財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権番号: 特許、4948826
  • 取得年月日: 2012-03-16
• [産業財産権] 加齢性記憶障害の治療用及び予防用医薬組成物 (2010)
  • 発明者名: 齊藤実、山崎大介、宮下知之
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許、PCT/JP2010/072338
  • 出願年月日: 2010-12-13
  • 外国
• [産業財産権] 加齢性記憶障害の治療用及び予防用医薬組成物 (2009)
  • 発明者名: 齊藤実、山崎大介
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許、特願2009-287741
  • 出願年月日: 2009-12-18
• [産業財産権] 加齢性記憶障害マーカーとしてのリン酸化ピルビン酸カルボキシラーゼ (2009)
  • 発明者名: 齊藤実、山崎大介
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許、特願2009-112761
  • 出願年月日: 2009-05-07