研究課題
目的)本研究は、アルツハイマー病の分子病態進行におけるレニン・アンギオテンシン系の関与を明らかにするプロジェクトである。アンギオテンシン変換酵素(ACE)は、アルツハイマー病の原因分子amyloidβ蛋白(Aβ)を分解する酵素である。背景)アンギオテンシン変換酵素(ACE)は、アルツハイマー病の原因分子amyloidβ蛋白(Aβ)を分解する酵素である。しかし、我々はACE-KoまたはACE-TgマウスとAPP-Tgマウスとの交配マウスを解析したところ、両方ともAPP-Tgマウスに比べて脳内Aβ沈着が増強することを発見した。これはACEが複数の機序でAβ代謝に作用していることを示している。一方、疫学研究ではACE阻害剤やアンギオテンシンII受容体阻害剤(ARB)が認知機能の増悪を予防するとの指摘があるが詳細は不明である。結果)昨年度までに、ACE-Tgマウスにおけるアルツハイマー病関連分子の解析を行い、その結果ACE-Tgマウス脳では、ACE、APPレベルの増加、IDEの増加傾向、ApoEレベルの低下が見られた。ネプリライシンレベルに変化はなかった。本年度は、これらの変化をもたらす分子機構解明のために、培養細胞にAT2アゴニスト(CGP-42112)を添加したところ、APP、ApoEレベルの低下が見られた。この実験系では、angiotensinIIの添加によりAPB,ApoE発現は低下したが、AT1R拮抗薬(CGP-48933)処理では、大きな変化は見られなかった。以上から、ACEの増加、それに伴うangiotensin II(AngII)の増加は、AngII受容体の1つであるAT2受容体を介してAPP、ApoEレベル制御に作用している可能性が考えられた。マウスモデルに慢性脳虚血負荷をかけたところ、ACE発現レベル低下が見られた。慢性脳虚血は、Aβ分解作用のあるACE発現レベルを低下させることでアルツハイマー病病理を促進している可能性が考えらる。
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