筋ジストロフィー犬新生子劇症型の病因解明と胎子治療の検討

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21300157
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 中村 昭則 信州大学, 医学部附属病院, 准教授 (10303471)
• 研究分担者: 武田 伸一 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)
• キーワード: 筋ジストロフィー / 筋ジストロフィー犬 / ジストロフィン / 機械的ストレス / サイトカイン / ケモカイン / オステオポンチン / 即初期遺伝子

研究概要

Duchenne型筋ジストロフィーに最も類似した筋ジストロフィー犬（筋ジス犬）は，出生直後の血清CK値が極めて高く、新生仔期の死亡率が35％と重症である。予定的帝王切開を導入して自然分娩との比較および臍帯血（呼吸開始前）と呼吸開始後の血清CK値の比較した結果、筋ジス犬では呼吸開始による機械的負荷が横隔膜の傷害を引き起こすことが分った。筋ジス犬の横隔膜がミオシン分子種の発現解析から筋ジス犬と正常犬では他の動物種に比べて骨格筋の成熟が遅れている上、ジストロフィン欠損に対して代償性に発現するユートロフィンが新生仔筋ジス犬の横隔膜に発現していないために機械的負荷に脆弱であることを明らかにした。また、cDNAマイクロアレイを用いて呼吸開始前後で筋ジス犬の横隔膜で発現が増加する分子について検討した結果、呼吸開始前ではオステオポンチンが著明に増加すること，呼吸開始後では即初期遺伝子c-fosやegr-1、IL-6やIL-8が著明に増加することをはじめて見出し、筋ジストロフィーにおける二段階仮説を提唱した。これらのサイトカイン、ケモカインは急性の筋傷害に関与する重要な分子と考えられることから、筋ジストロフィーに対する新たな治療標的分子となる可能性があることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term engraftment of multipotent mesenchymal stromal cells that can differentiate to form myogenic cells in dogs with Duchenne muscular dystrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nitahara-Kasahara Y, Hayashita-Kinoh H, Shin JH, Ohshima-Hosoyama S, Nishiyama A, Kobayashi M, Okada H, Wada-Maeda M, Nakamura A, Okada T, Takeda S
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 20 ページ: 168-177
  • DOI: DOI:10.1038/mt.2011.181.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive and prolonged restoration of dystrophin expression with vivo-morpholino-mediated multiple exon skipping in dystrophic dogs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Nakamura A, Saito T, Nagata T, Partridge T, Hoffman E, Takeda S.
  • 雑誌名: Nucleic Acid Ther 巻: 22 ページ: 306-315
  • DOI: DOI:10.1089/nat.2012.0368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Demonstration of systemic exon 45-55 multiple skipping in dystrophic mdx52 mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 ページ: 13763-13768
  • DOI: 10.1073/pnas.1204638109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 ablation in dystrophin-deficient mdx muscle reduces angiogenesis resulting in impaired growth of regenerated muscle fibers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki D
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 ページ: 168-177
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian Models of Duchenne Muscular Dystrophy: Pathological Characteristics and Therapeutic Applications. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Takeda S.
  • 雑誌名: J Biomed Biotech 巻: 2011 ページ: 1873
  • DOI: DOI:10.1155/2011/184393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of muscle-specific microRNAs in serum of muscular dystrophy animal models: promising novel blood-based markers for muscular dystrophy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e18388
  • DOI: 10.1371/journal.pone
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exon-skipping therapy for Duchenne muscular dystrophy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A
  • 雑誌名: Lancet 巻: 378 ページ: 546-547
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61028-3
  • 査読あり
• [学会発表] 筋ジストロフィー犬横隔膜におけるジストロフィー変化の二段階制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村昭則
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase (MMP)-2欠損による骨格筋再生障害とそのメカニズムの解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎大吾
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20110518-20110520
• [産業財産権] 筋ジストロフィーの病態及び治療表かのための分子マーカー (2011)
  • 発明者名: 武田伸一
  • 権利者名: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-142312
  • 出願年月日: 2011-06-27
  • 取得年月日: 2011-06-27